DE60319066T2 - 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl-harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen - Google Patents
1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl-harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen Download PDFInfo
- Publication number
- DE60319066T2 DE60319066T2 DE60319066T DE60319066T DE60319066T2 DE 60319066 T2 DE60319066 T2 DE 60319066T2 DE 60319066 T DE60319066 T DE 60319066T DE 60319066 T DE60319066 T DE 60319066T DE 60319066 T2 DE60319066 T2 DE 60319066T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- tert
- butyl
- pyrazol
- naphthalen
- urea
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 24
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- -1 6-methyl-pyridin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 58
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 16
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- DGWZRBKRBBZSRU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]morpholine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CC(OCC3)C(O)=O)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 DGWZRBKRBBZSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- LABQQDCWMNUXQX-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OCC1 LABQQDCWMNUXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BGFXEQBGOJWSDP-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-[4-[2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)morpholin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OCCN1CC(C=2SC=CN=2)OCC1 BGFXEQBGOJWSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVBVCGXMMISBLL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2-benzylmorpholin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]-3-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CC(CC=4C=CC=CC=4)OCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 GVBVCGXMMISBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GWTIAKQFOTWJLD-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-(cyclopropylmethylamino)pyrimidin-4-yl]oxynaphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OC=3N=C(NCC4CC4)N=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 GWTIAKQFOTWJLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PECOQIDIDCMWMT-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-(oxolan-2-ylmethylamino)pyrimidin-4-yl]oxynaphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OC=3N=C(NCC4OCCC4)N=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 PECOQIDIDCMWMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCUUNOIGGVSFNS-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-(2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3C4CC(OC4)C3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 HCUUNOIGGVSFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RXKJPQGZGDGTFG-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3C4=CC=CC=C4OCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 RXKJPQGZGDGTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QBBAZGGEFIGFMK-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-(2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3C4CC(OC4)C3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 QBBAZGGEFIGFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VWGYUWQMLXDZBW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]-n-phenylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CC(OCC3)C(=O)NC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 VWGYUWQMLXDZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YVTAMBAIGWBXOZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]morpholine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CC(OCC3)C(O)=O)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 YVTAMBAIGWBXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZPODGMMKWGJIQB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-[4-[2-(2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OCCN1C(CO2)CC2C1 ZPODGMMKWGJIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXIDNHDVHXXQMC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-[4-[2-(2-phenylmorpholin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OCCN1CC(C=2C=CC=CC=2)OCC1 UXIDNHDVHXXQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQRPBOFPXFZWAN-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-[4-[2-(cyclopropylmethylamino)-6-methylpyrimidin-4-yl]oxynaphthalen-1-yl]urea Chemical compound N=1C(NCC2CC2)=NC(C)=CC=1OC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C RQRPBOFPXFZWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMFKSJVECNTTRA-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-[4-[2-[2-(phenoxymethyl)morpholin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OCCN1CC(COC=2C=CC=CC=2)OCC1 XMFKSJVECNTTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEISTOLQZZIANK-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-[4-[2-[3-(2-phenylethyl)morpholin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C=C(N(N=1)C)NC(=O)NC1=CC=C(C2=CC=CC=C12)OCCN1C(COCC1)CCC1=CC=CC=C1 CEISTOLQZZIANK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SENSMYNUSGLMFL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2-benzylmorpholin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]-3-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OCCN1CC(CC=2C=CC=CC=2)OCC1 SENSMYNUSGLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BNSRBUMXSWTMRO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2-benzylmorpholin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]-3-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CC(CC=4C=CC=CC=4)OCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 BNSRBUMXSWTMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OOLVWYDUHSXRLD-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3C4=CC=CC=C4OCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 OOLVWYDUHSXRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JHEQZQWLTFLXEF-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)morpholin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CC(OCC3)C=3SC=CN=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 JHEQZQWLTFLXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DUKYMLDPBJKNGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-[2-(phenoxymethyl)morpholin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CC(COC=4C=CC=CC=4)OCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 DUKYMLDPBJKNGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUPMKMNIDJDLQG-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-[3-(2-phenylethyl)morpholin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C=C(N(N=1)C1=CC=C(C=C1)C)NC(=O)NC1=CC=C(C2=CC=CC=C12)OCCN1C(COCC1)CCC1=CC=CC=C1 QUPMKMNIDJDLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JIMWISBVKUTMSZ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-(2-phenylmorpholin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CC(OCC3)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 JIMWISBVKUTMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXDPIGIFFZUWGT-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)morpholin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CC(OCC3)C=3SC=CN=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 PXDPIGIFFZUWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YAWHRZSHNMOIIC-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-[2-(1-phenylethyl)morpholin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)C(OCC1)CN1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C1=CC=C(C)N=C1 YAWHRZSHNMOIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YTDOELKUBFICKI-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-[2-(phenoxymethyl)morpholin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CC(COC=4C=CC=CC=4)OCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 YTDOELKUBFICKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJXLGQJLSMQGNI-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-[3-(2-phenylethyl)morpholin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C=C(N(N1)C=1C=NC(=CC1)C)NC(=O)NC1=CC=C(C2=CC=CC=C12)OCCN1C(COCC1)CCC1=CC=CC=C1 QJXLGQJLSMQGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYLBASYNQQSFEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[4-[[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]morpholin-2-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1COC(CC(=O)N(C)C)CN1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C1=CC=C(C)C=C1 FYLBASYNQQSFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMGSWOZTJJNSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[4-[[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]morpholin-2-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1COC(CC(=O)N(C)C)CN1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C1=CC=C(C)N=C1 QMGSWOZTJJNSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KIEWNGKGWHQANG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]-n,n-dimethylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound C1COC(C(=O)N(C)C)CN1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C1=CC=C(C)N=C1 KIEWNGKGWHQANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOGLWHHQNJYDHX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]-n-methyl-n-phenylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)C(OCC1)CN1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C1=CC=C(C)N=C1 GOGLWHHQNJYDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- WMFZUKOJQVIGPT-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3C4=CC=CC=C4OCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 WMFZUKOJQVIGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NVIBGZFJFJNVSX-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-[2-(1-phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC(N=1)=NC=CC=1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C1=CC=C(C)C=C1 NVIBGZFJFJNVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QMEUJENVHAUGFR-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-[2-(1-pyridin-2-ylethylamino)pyrimidin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)NC(N=1)=NC=CC=1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C1=CC=C(C)C=C1 QMEUJENVHAUGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GMZVYPPUEBUCLV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]-n-ethylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound C1COC(C(=O)NCC)CN1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C1=CC=C(C)C=C1 GMZVYPPUEBUCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MDYOASQEMWCJAH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]-n-ethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NCC)=CC(CCOC=2C3=CC=CC=C3C(NC(=O)NC=3N(N=C(C=3)C(C)(C)C)C=3C=CC(C)=CC=3)=CC=2)=C1 MDYOASQEMWCJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YENZHSZBUBCSMN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]-n-methyl-n-phenylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)C(OCC1)CN1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C1=CC=C(C)C=C1 YENZHSZBUBCSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N (2s)-morpholin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNCCO1 FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- KUHSTIOLDXQWQX-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-[4-[2-(cyclopropylmethylamino)pyrimidin-4-yl]oxynaphthalen-1-yl]urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OC1=CC=NC(NCC2CC2)=N1 KUHSTIOLDXQWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QYWZTFUGGYXRPP-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-[4-[2-(oxolan-2-ylmethylamino)pyrimidin-4-yl]oxynaphthalen-1-yl]urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OC1=CC=NC(NCC2OCCC2)=N1 QYWZTFUGGYXRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MIVAWMLNRLFXOC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-[4-[2-(thiophen-2-ylmethylamino)pyrimidin-4-yl]oxynaphthalen-1-yl]urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OC1=CC=NC(NCC=2SC=CC=2)=N1 MIVAWMLNRLFXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GFLAKSPHXRONMB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-[4-[2-[2-(1-phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]oxyethyl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC(N=1)=NC=CC=1OCCC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C GFLAKSPHXRONMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JZLIOYFWMPSPIO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-[4-[2-[2-(1-pyridin-2-ylethylamino)pyrimidin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)NC(N=1)=NC=CC=1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C JZLIOYFWMPSPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DPKNTLQJDNXRRA-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-[4-[2-[2-(diethylaminomethyl)morpholin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1COC(CN(CC)CC)CN1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C DPKNTLQJDNXRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWJUKTTWBNDPBF-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-[4-[2-[2-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OCCC1=CC=NC(CN2CCCCC2)=C1 TWJUKTTWBNDPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DPFZVBKENMSOHG-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-(thiophen-2-ylmethylamino)pyrimidin-4-yl]oxynaphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OC=3N=C(NCC=4SC=CC=4)N=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 DPFZVBKENMSOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DKZNFLNPDGVJIR-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-[2-(1-phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]oxyethyl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC(N=1)=NC=CC=1OCCC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C1=CC=C(C)C=C1 DKZNFLNPDGVJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZWFLDFRRPRNCLO-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-[2-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCC=3C=C(CN4CCCCC4)N=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 ZWFLDFRRPRNCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGSYAXXNYFGUPB-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)morpholin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CC(OCC3)C=3SC=CN=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 RGSYAXXNYFGUPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBRJYICPYZYTHA-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-[2-(1-phenylethyl)morpholin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CC(OCC3)C(C)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 RBRJYICPYZYTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZXVPDMPLNNMLM-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-[2-(phenoxymethyl)morpholin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CC(COC=4C=CC=CC=4)OCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 CZXVPDMPLNNMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMILDIQJQRAVFY-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-[3-(2-phenylethyl)morpholin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C=C(N(N=1)C=1C=NC(=CC=1)OC)NC(=O)NC1=CC=C(C2=CC=CC=C12)OCCN1C(COCC1)CCC1=CC=CC=C1 AMILDIQJQRAVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- MZARVECWOKRVGN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]-n-ethylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound C1COC(C(=O)NCC)CN1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C MZARVECWOKRVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BIVDXLZVJMSPCF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]-n-ethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NCC)=CC(CCOC=2C3=CC=CC=C3C(NC(=O)NC=3N(N=C(C=3)C(C)(C)C)C)=CC=2)=C1 BIVDXLZVJMSPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUBGRJPOVGCUFO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxy-n,n-diethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N(CC)CC)=CC(OC=2C3=CC=CC=C3C(NC(=O)NC=3N(N=C(C=3)C(C)(C)C)C)=CC=2)=C1 GUBGRJPOVGCUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RSXDKWNRYWQGPV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxy-n,n-diethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N(CC)CC)=CC(OC=2C3=CC=CC=C3C(NC(=O)NC=3N(N=C(C=3)C(C)(C)C)C=3C=CC(C)=CC=3)=CC=2)=C1 RSXDKWNRYWQGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LXSNNZMAVDJZKE-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OC=3C=CN=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OC=3C=CN=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 LXSNNZMAVDJZKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLBLRJCALSOJFU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1CNCCO1 BLBLRJCALSOJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 43
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 32
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 abstract description 5
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 34
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 24
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 23
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 17
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 12
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 7
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 7
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 7
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 7
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 7
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 7
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 5
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- JKAPMYTVHIFXIG-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CC1CNC1=NC=CC=N1 JKAPMYTVHIFXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- NUCGRNMEELMJNF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminonaphthalen-1-yl)oxynaphthalen-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)=CC=C1OC1=CC=C(N)C2=CC=CC=C12 NUCGRNMEELMJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSCDSAMVQLKDNI-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1N XSCDSAMVQLKDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 4
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMCRDTIWPMQHTL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]morpholine-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OCCN1CC(C(O)=O)OCC1 NMCRDTIWPMQHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 0 CC(Cl)=NC(Cl)=N*(C)=C Chemical compound CC(Cl)=NC(Cl)=N*(C)=C 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 3
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- VQPBWSVZVQRURS-UHFFFAOYSA-N n-(oxolan-2-ylmethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CCOC1CNC1=NC=CC=N1 VQPBWSVZVQRURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 3
- FDBQTRARWCKEJY-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxynaphthalen-1-yl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=CC=C(O)C2=C1 FDBQTRARWCKEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKGPVBYRBTGRC-UHFFFAOYSA-N (6-methylpyridin-3-yl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)C=N1 XWKGPVBYRBTGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USZINSZJSVMICC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 USZINSZJSVMICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTNSBZUONAVCOV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-6-methylpyrimidin-4-yl)oxynaphthalen-1-amine Chemical compound ClC1=NC(C)=CC(OC=2C3=CC=CC=C3C(N)=CC=2)=N1 GTNSBZUONAVCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNFFGYVSEIBIOH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]-n-methyl-n-phenylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)C(OCC1)CN1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C GNFFGYVSEIBIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRGYVZSJMOIJBZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[5-tert-butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]-n-methyl-n-phenylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CC(OCC3)C(=O)N(C)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 CRGYVZSJMOIJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITHNHEWXIBNEDG-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(N)=CC(C(C)(C)C)=N1 ITHNHEWXIBNEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCKVJAWYMIZRMF-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(N)=CC(C(C)(C)C)=N1 XCKVJAWYMIZRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UENBBJXGCWILBM-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=N1 UENBBJXGCWILBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000037890 multiple organ injury Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DYRRBMLFLLRLKB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)naphthalen-1-yl]urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OCCN1CCOCC1 DYRRBMLFLLRLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVNUBJPCUDWERA-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-[4-[2-[2-(1-phenylethyl)morpholin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)C(OCC1)CN1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C AVNUBJPCUDWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJBVETCOFQQSQG-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-(cyclopropylmethylamino)-6-methylpyrimidin-4-yl]oxynaphthalen-1-yl]urea Chemical compound N=1C(NCC2CC2)=NC(C)=CC=1OC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C1=CN=C(C)N=C1 MJBVETCOFQQSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYVWVPHSFVJQJO-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-(cyclopropylmethylamino)pyrimidin-4-yl]oxynaphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OC=3N=C(NCC4CC4)N=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 VYVWVPHSFVJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFXNCZGRMYCBKO-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-(2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3C4CC(OC4)C3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 UFXNCZGRMYCBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUEZCMIEVAVKJF-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-(2-phenylmorpholin-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CC(OCC3)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 DUEZCMIEVAVKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKKPPRSQJSEJP-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-[2-(1-phenylethyl)morpholin-4-yl]ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)C(OCC1)CN1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C1=CC=C(C)C=C1 PWKKPPRSQJSEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIECGSRTVPSRCE-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 RIECGSRTVPSRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BTLKROSJMNFSQZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 BTLKROSJMNFSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGCTYIOQUCRJO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[4-[(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]morpholin-2-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1COC(CC(=O)N(C)C)CN1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C QMGCTYIOQUCRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJPDXVTXMXGFLP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[4-[[5-tert-butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]morpholin-2-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CC(CC(=O)N(C)C)OCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 RJPDXVTXMXGFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZMACXOMZKYHJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CC#N MXZMACXOMZKYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFVINNFLXVHPA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]-n,n-dimethylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound C1COC(C(=O)N(C)C)CN1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C WCFVINNFLXVHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHYIRGYULYFYAS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[5-tert-butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]oxyethyl]-n,n-dimethylmorpholine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CC(OCC3)C(=O)N(C)C)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 NHYIRGYULYFYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKALOYRABMCDSH-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1N1C(C(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=N1 NKALOYRABMCDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEICDQVQGDECEE-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrazol-3-amine Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1N1C(N)=CC(C(C)(C)C)=N1 MEICDQVQGDECEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010001939 Aminoaciduria Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059391 Breast injury Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMKQXYXSXBJLW-UHFFFAOYSA-N CCNc(c1ccccc11)ccc1Oc1cc(C)nc(NCC2CC2)n1 Chemical compound CCNc(c1ccccc11)ccc1Oc1cc(C)nc(NCC2CC2)n1 VPMKQXYXSXBJLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- PYYLWSREVYFMIR-UHFFFAOYSA-N Cc1nc([ClH]C)nc(Oc(c2c3cccc2)ccc3N)c1 Chemical compound Cc1nc([ClH]C)nc(Oc(c2c3cccc2)ccc3N)c1 PYYLWSREVYFMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102100033495 Glycine dehydrogenase (decarboxylating), mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020674 Hypermetabolism Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000021342 Isolated sulfite oxidase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000009564 MELAS Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009035 MERRF syndrome Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005903 Manganese Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010027260 Meningitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010069825 Myoclonic epilepsy and ragged-red fibres Diseases 0.000 description 1
- ABJQKDJOYSQVFX-UHFFFAOYSA-N Nc(c1ccccc11)ccc1O Chemical compound Nc(c1ccccc11)ccc1O ABJQKDJOYSQVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035544 Nonketotic hyperglycinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 108700036932 Sulfite oxidase deficiency Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 241000256838 Vespula Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000010045 Wernicke encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-YFKPBYRVSA-N [(2s)-oxolan-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OKHVHZRMWCZFFO-UHFFFAOYSA-N [5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1N1C(N)=CC(C(C)(C)C)=N1 OKHVHZRMWCZFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 208000029039 cyanide poisoning Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- FDODVZVWGKVMBO-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-ene-1,4-diol Chemical compound OC1CCC(O)C=C1 FDODVZVWGKVMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004652 decahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005436 dihydrobenzothiophenyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N doramapimod Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 201000011205 glycine encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003225 hyperhomocysteinemia Effects 0.000 description 1
- 208000023399 hyperprolinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000021995 interleukin-8 production Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000012332 laboratory investigation Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002177 osteoclastogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005503 thioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N tramazoline Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC2=C1CCCC2 QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 230000006648 viral gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 201000010044 viral meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
Description
- ANMELDEDATEN
- Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der US-Provisional-Anmeldung Nr. 60/359 809, eingereicht am 25.02.2002.
- TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
- Diese Erfindung bezieht sich auf 1,4-disubstituierte Benzo-kondensierte Harnstoffverbindungen gemäß Anspruch 1. Die Verbindungen der Erfindung inhibieren die Produktion von Cytokinen, die in inflammatorische Prozesse involviert sind und sind zur Behandlung von Erkrankungen und pathologischen Zuständen im Zusammenhang mit Inflammation bzw. Entzündungen, wie chronische inflammatorische Erkrankungen, verwendbar. Diese Erfindung bezieht sich ebenfalls auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend diese Verbindungen.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- In den PCT Veröffentlichungen
WO 00/55139 WO 00/43384 - Erhöhte Spiegel von proinflammatorischen Cytokinen werden ebenfalls mit einer Anzahl von Autoimmunerkrankungen in Zusammenhang gebracht, wie toxisches Schocksyndrom, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Diabetes und inflammatorische Darmerkrankung (Dinarello, C. A. et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6:51). Bei diesen Erkrankungen verschlimmert oder verursacht der chronische Anstieg der Entzündung viel der beobachteten Pathophysiologie. Beispielsweise dringen inflammatorische Zellen in rheumatoides synoviales Gewebe ein, was in der Zerstörung von Knorpel und Knochen resultiert (Koch, A. E. et al., 1995, J. Invest. Med. 43: 28–38). Studien schlagen vor, dass durch Cytokine vermittelte inflammatorische Änderungen in der Endothelialzell-Pathogenese, einschließlich Restenose nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA), einbezogen sein können (Tashiro, H. et al., März 2001, Coron Artery Dis 12(2): 107–13). Ein wichtiger und akzeptierter therapeutischer Ansatz für einen potentiellen Arzneimittel-Eingriff für diese Erkrankungen ist die Reduktion von proinflammatorischen Cytokinen, wie TNF (ebenfalls bezeichnet in dessen sekretierter zellfreier Form als TNFα) und IL-1β. Eine Anzahl von anti-Cytokin-Therapien befindet sich gegenwärtig im klinischen Versuch. Die Wirksamkeit wurde bei einer Anzahl von Autoimmunerkrankungen mit einem monoklonalen Antikörper, gerichtet gegen TNFα, gezeigt (Health, P. "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody", IBC Meeting an Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, April 24–5, 1997). Diese umfassen die Behandlung von rheumatoider Arthritis, Crohnscher Erkrankung und Colitis ulcerosa (Rankin, E. C. C. et al, 1997, British J. Rheum. 35: 334–342, und Stack, W. A. et al., 1997, Lancet 349: 521–524). Vom monoklonalen Antikörper wird angenommen, dass er durch Binden sowohl an lösliches TNFα als auch an Membran-gebundenes TNF funktioniert.
- Ein löslicher TNFα-Rezeptor wurde aufgebaut, der mit TNFα wechselwirkt. Der Ansatz ist ähnlich zum oben beschriebenen für die monoklonalen Antikörper, die gegen TNFα gerichtet sind; beide Mittel binden an lösliches TNFα, und reduzieren somit dessen Konzentration. Eine Version dieses Konstrukts, bezeichnet als Enbrel (Immunex, Seattle, WA), zeigte jüngst Wirksamkeit in der klinischen Versuchsphase III zur Behandlung rheumatoider Arthritis (Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15: 1240). Eine andere Version des TNFα-Rezeptors Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ) hat Wirksamkeit in verschiedenen Tiermodellen von allergischer Lungenentzündung und akuter Lungenverletzung gezeigt. Ro 45-2081 ist ein rekombinantes chimäres Molekül, konstruiert aus dem löslichen 55 kDa-Human-TNF-Rezeptor, fusioniert mit der hängenden Region des schwerkettigen IgG1-Gens und exprimiert in eukaryotischen Zellen (Renzetti et al., 1997, Inflamm. Res. 46: S143).
- IL-1 wurde als immunologisches Effektor-Molekül in einer großen Anzahl von Erkrankungsverfahren einbezogen. Der IL-1-Rezeptorantagonist (IL-1ra) wurde in klinischen Versuchen am Menschen untersucht. Die Wirksamkeit wurde für die Behandlung von rheumatoider Arthritis (Antril, Amgen) gezeigt. In einer klinischen Versuchsphase III am Menschen reduzierte IL-1ra die Sterblichkeitsrate bei Patienten mit septischem Schocksyndrom (Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492). Osteoarthritis ist eine langsam voranschreitende Erkrankung, charakterisiert durch die Zerstörung des artikulären Knorpels. IL-1 wird in der Synovial-Flüssigkeit und in der Knorpelmatrix von osteoarthritischen Gelenken festgestellt. Von Antagonisten von IL-1 wurde gezeigt, dass sie den Abbau von Knorpelmatrix-Komponenten in einer Vielzahl von Experimentalmodellen von Arthritis herabsetzen (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58). Stickstoffoxid (NO) ist ein Vermittler von kardiovaskulärer Homeostase, Neurotransmission und Immunfunktion; jüngst wurde gezeigt, dass es wichtige Effekte bei der Modulation der Knochenremodulierung aufweist. Cytokine, wie IL-1 und TNF, sind potente Stimulatoren der NO-Erzeugung. NO ist ein wichtiges regulatorisches Molekül im Knochen mit Wirkungen auf Zellen der Osteoblast- und Osteoklast-Linie (Evans et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). Die Förderung der β-Zellzerstörung, die zur Insulin-abhängigen Diabetes mellitus führt, zeigt Abhängigkeit von IL-1. Ein Teil dieser Schädigung kann durch andere Effektoren, wie Prostaglandine und Thromboxane, vermittelt werden. IL-1 kann dieses Verfahren durch Kontrolle des Niveaus sowohl von Cyclooxygenase II als auch induzierbarer Stickstoffoxid-Synthetase-Expression beeinflussen (McDaniel et al., 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24).
- Von Inhibitoren der Cytokin-Produktion wird erwartet, dass sie die induzierbare Cyclooxygenase-(COX-2)-Expression blockieren. Von der COX-2-Expression wurde gezeigt, dass sie durch Cytokine erhöht wird, und es wird angenommen, dass die Isoform von Cyclooxygenase für die Entzündung verantwortlich ist (M. K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1992, 89, 4888). Demgemäß würde von Inhibitoren von Cytokinen, wie IL-1, erwartet werden, dass diese Wirksamkeit gegenüber diesen Störungen zeigen, die gegenwärtig mit COX-Inhibitoren, wie den bekannten NSAIDs, behandelt werden. Diese Störungen umfassen akuten und chronischen Schmerz, genauso wie Symptome der Entzündung und kardiovaskuläre Erkrankung.
- Ein Anstieg mehrerer Cytokine während der aktiven inflammatorischen Darmerkrankung (inflammatory bowel disease) (IBD) wurde gezeigt. Ein mukosales Ungleichgewicht von intestinalem IL-1 und IL-1ra liegt bei Patienten mit IBD vor. Ungenügende Erzeugung von endogenem IL-1ra kann zur Pathogenese von IBD beitragen (Cominelli et al., 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49). Die Alzheimer-Erkrankung ist durch die Gegenwart von β-Amyloid-Protein-Abscheidungen, neurofibrillären Tangles und cholinerger Dysfunktion durch die ganze Hippokampusregion gekennzeichnet. Der strukturelle und metabolische Schaden, der bei der Alzheimer-Erkrankung gefunden wird, geht möglicherweise auf eine fortwährende Erhöhung von IL-1 zurück (Holden et al., 1995, Med Hypotheses, 45, 559). Eine Rolle in der Pathogenese des Human-Immunschwäche-Virus (HIV) wurde für IL-1 identifiziert. Von IL-1ra wurde eine klare Beziehung zu akuten inflammatorischen Ereignissen, genauso wie zu verschiedenen Erkrankungsstufen in der Pathophysiologie der HIV-Infektion gezeigt (Kreuzer et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54). IL-1 und TNF sind beide in peridontale Erkrankungen involviert. Der destruktive Prozess, der mit der peridontalen Erkrankung in Zusammenhang steht, dürfte auf einer Disregulation sowohl von IL-1 als auch TNF begründet sein (Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266).
- Proinflammatorische Cytokine, wie TNFα und IL-1β, sind ebenfalls wichtige Mediatoren von septischem Schock und assoziierter kardiopulmonarer Dysfunktion, akutem respiratorischen Schmerz-Syndrom (ARDS – acute respiratory distress syndrome) und multiplem Organversagen. In einer Krankenhausstudie von Patienten mit Sepsis wurde eine Korrelation zwischen TNFα- und IL-6-Niveaus und septischen Komplikationen gefunden (Terregino et al., 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26). TNFα wurde ebenfalls bei Kachexie und Muskeldegradation in Verbindung mit HIV-Infektion impliziert (Landiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85, 289). Obesität ist mit einem Anstieg der Häufigkeit von Infektionen, Diabetes und kardiovaskulärer Erkrankung verbunden. Abnormitäten bei der TNFα-Expression wurden für jeden der obigen Zustände festgestellt (Loffreda et al., 1998, FASER J. 12, 57). Es wurde vorgeschlagen, dass erhöhte Niveaus von TNFα bei anderen Essstörungen, wie Anorexie und Bulimie nervosa involviert sind. Pathophysiologische Parallelen werden zwischen Anorexie nervosa und Tumorkachexie gezogen (Holden et al., 1996, Med Hypotheses 47, 423). Von einem Inhibitor der TNFα-Produktion, HU-211, wurde gezeigt, dass er das Ergebnis einer geschlossenen Verletzung am Gehirn in einem Experimentalmodell verbessert (Shohami et al., 1997, J Neuroimmunol. 72, 169). Von Arteriosklerose ist bekannt, dass sie eine inflammatorische Komponente aufweist, und von Cytokinen, wie IL-1 und TNF wurde vorgeschlagen, dass sie die Erkrankung unterstützen. In einem Tiermodell wurde von einem IL-1-Rezeptor-Antagonist gezeigt, dass er die Fettstreifenbildung inhibiert (Elhage et al., 1998, Circulation, 97, 242).
- Die TNFα-Spiegel werden in Luftwegen von Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung erhöht, und diese können zur Pathogenese dieser Erkrankung beitragen (M. A. Higham et al., 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281). Eine Zirkulation von TNFα kann in Zusammenhang mit dieser Erkrankung ebenfalls zu Gewichtsverlust beitragen (N. Takabatake et al., 2000, Amer. J. Resp. & Crit. Care Med., 161(4 Pt 1), 1179). Von erhöhten TNFα-Spiegeln wurde gefunden, dass sie mit einem kongestiven Herzfehler in Zusammenhang stehen, und der Spiegel wurde mit der Schwere der Erkrankung korreliert (A. M. Feldman et al., 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537). Zusätzlich wurde TNFα bei Reperfusionsverletzung der Lunge (Borjesson et al., 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12), Nieren (Lemay et al., 2000, Transplantation, 69, 959) und dem Nervensystem (Mitsui et al., 1999, Brain Res., 844, 192) impliziert.
- TNFα ist ebenfalls ein potentes osteoklastogenes Mittel und ist bei der Knochenresorption und Erkrankungen, die die Knochenresorption einbeziehen, involviert (Abu-Amer et al., 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307). Es wurde ebenfalls hochgradig exprimiert in Chondrozyten von Patienten mit traumatischer Arthritis gefunden (Melchiorri et al., 2000, Arthritis and Rheumatism, 41, 2165). Von TNFα wurde ebenfalls gezeigt, dass es bei der Entwicklung von Glomerulonephritis eine Schlüsselrolle spielt (Le Hir et al., 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625).
- Die abnormale Expression von induzierbarer Stickstoffoxid-Synthetase (iNOS) wurde mit Bluthochdruck in spontan hypertensiven Ratten in Zusammenhang gebracht (Chou et al., 1998, Hypertension, 31, 643). IL-1 hat eine Rolle in der Expression von iNOS und kann daher eine Rolle bei der Pathogenese von Bluthochdruck spielen (Singh et al., 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867).
- Von IL-1 wurde ebenfalls gezeigt, dass es in Ratten Uveitis induziert, die durch IL-1-Blocker inhibiert werden konnte (Xuan et al., 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31). Von Cytokinen, einschließlich IL-1, TNF und GM-CSF, wurde gezeigt, dass sie die Proliferation in akuten myelogenen Leukämie-Blasen stimulieren (Bruserud, 1996, Leukemia Res., 20, 65). Von IL-1 wurde gezeigt, dass es für die Entwicklung sowohl reizender als auch allergischer Kontaktdermatitis wesentlich ist. Epikutane Sensibilisierung kann durch Verabreichen eines monoklonalen anti-IL-1-Antikörpers vor epikutaner Aufbringung eines Allergens verhindert werden (Muller et al., 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177). Daten, erhalten von IL-1-Knockout-Mäusen, geben die kritische Beteiligung dieses Cytokins bei Fieber an (Kluger et al., 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141). Eine Vielzahl von Cytokinen, einschließlich TNF, IL-1, IL-6 und IL-8, initiieren die akute Phasenreaktion, die stereotyp ist mit Fieber, Unwohlsein, Myalgie, Kopfschmerzen, zellulärem Hypermetabolismus und multiplen endokrinen und Enzymreaktionen (Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813). Die Erzeugung dieser inflammatorischen Cytokine folgt schnell auf Traumata oder pathogene Organismeninvasion.
- Andere proinflammatorische Cytokine wurden mit einer Vielzahl von Erkankungszuständen korreliert. IL-8 korreliert mit dem Einfließen von Neutrophilen in Entzündungs- oder Verletzungsstellen. Von blockierenden Antikörpern gegen IL-8 wurde gezeigt, dass IL-8 in Neutrophil-verbundenen Gewebeverletzungen bei akuter Entzündung eine Rolle spielt (Harada et al., 1996, Molecular Medicine Today 2, 482). Daher kann ein Inhibitor der IL-8-Erzeugung bei der Behandlung von Krankheiten nützlich sein, die vorherrschend durch Neutrophile vermittelt werden, wie Schlaganfall und Myokardinfarkt, allein oder nach thrombolytischer Therapie, thermischer Verletzung, Adult-Respiratory-Distress-Syndrome (ARDS), multipler Organverletzung nach Trauma, akuter Glomerulonephritis, Dermatosen mit akut inflammatorischen Komponenten, akuter eitriger Meningitis oder anderer Zentralnervensystem-Störungen, Hämodialyse, Leukopherese, mit Granulozyt-Transfusion in Zusammenhang stehende Syndrome und nekrotisierender Enterocolitis.
- Rhinovirus löst die Erzeugung von verschiedenen proinflammatorischen Cytokinen aus, insbesondere IL-8, was in symptomatischen Erkrankungen, wie akuter Rhinitis, resultiert (Winther et al., 1998, Am J Rhinol. 12, 17).
- Andere Erkrankungen, die durch IL-8 bewirkt werden, umfassen Myokardial-Ischämie und Reperfusion, inflammatorische Darmerkrankung und viele andere.
- Das proinflammatorische Cytokin IL-6 wurde mit der akuten Phasenreaktion impliziert. IL-6 ist ein Wachstumsfaktor bei einer Anzahl onkologischer Erkrankungen, einschließlich multiplem Myelom und verwandter Plasmazelldyskrasie (Treon et al., 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42). Von diesem wurde ebenfalls gezeigt, dass es ein wichtiger Mediator für Entzündungen im Zentralnervensystem darstellt. Erhöhte Spiegel an IL-6 wurden bei einigen neurologischen Störungen, einschließlich dem AIDS-Dementia-Komplex, der Alzheimer-Erkrankung, Multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematodes, CNS-Trauma und viraler und bakterieller Meningitis gefunden (Gruol et al., 1997, Molecular Neurobiology 15: 307). IL-6 spielt ebenfalls eine bedeutende Rolle bei Osteoporose. In Mäuse-Modellen wurde von diesem gezeigt, dass es die Knochenresorption beeinflusst und die Osteoclast-Aktivität induziert (Ershler et al., 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487). Merkliche Cytokin-Unterschiede, wie IL-6-Spiegel, existieren in vivo zwischen Osteoclasten normaler Knochen und Knochen von Patienten mit Paget-Erkrankung (Mills et al., 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16). Von einer Anzahl von Cytokinen wurde gezeigt, dass sie in die Tumorkachexie involviert sind. Die Schwere der Schlüsselparameter von Kachexie können durch Behandlung mit anti-IL-6-Antikörpern oder mit IL-6-Rezeptor-Antagonisten reduziert werden (Strassmann et al., 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107). Mehrere infektiöse Erkrankungen, wie Influenza, zeigen IL-6 und IFNα als Schlüsselfaktoren, sowohl bei der Symptomausbildung als auch der Wirtsabwehr an (Hayden et al., 1998, J Clin Invest. 101, 643). Eine Überexpression von IL-6 wurde bei der Pathologie einer Anzahl von Erkrankungen, einschließlich multiplem Myelom, rheumatoider Arthritis, Castleman-Erkrankung, Psoriasis und post-menopausaler Osteoporose impliziert (Simpson et al., 1997, Protein Sci. 6, 929). Verbindungen, die die Produktion von Cytokinen, einschließlich IL-6 und TNF, stören, waren bei der Blockierung einer passiven kutanösen Anaphylaxe in Mäusen wirksam (Scholz et al., 1998, J. Med. Chem., 41, 1050).
- GM-CSF ist ein weiteres proinflammatorisches Cytokin mit Bedeutung für eine Anzahl von therapeutischen Erkrankungen. Dieses beeinflusst nicht nur die Proliferation und Differenzierung von Stammzellen, sondern reguliert auch mehrere andere Zellen, die bei akuter und chronischer Entzündung involviert sind. Die Behandlung mit GM-CSF wurde in einer Anzahl von Erkrankungszuständen, einschließlich Brandwundenheilung, Hauttransplantations-Lösung genauso wie cytostatischer und Radiothera pie-induzierter Mucositis, versucht (Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149). GM-CSF scheint ebenfalls eine Rolle bei der Replikation des Human-Immundefizienzvirus (HIV) in Zellen der Makrophagen-Linie mit Relevanz für die AIDS-Therapie zu spielen (Crowe et al., 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41). Bronchialasthma wird durch einen inflammatorischen Prozess in den Lungen charakterisiert. Involvierte Cytokine umfassen neben anderen GM-CSF (Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56).
- Interferon-γ (IFN-γ) wurde mit einer Anzahl von Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Es wurde mit erhöhter Collagen-Abscheidung in Verbindung gebracht, die ein zentrales histopathologisches Merkmal einer Graft-versus-Host-Erkrankung darstellt (Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22). Nach Nierentransplantation wurde bei einem Patienten akute myelogene Leukämie diagnostiziert. Retrospektive Analyse von Cytokinen in peripherem Blut zeigte erhöhte Spiegel von GM-CSF und IFN-γ. Diese erhöhten Spiegel fallen mit einem Anstieg der Zählung weißer Blutkörperchen in peripherem Blut zusammen (Burke et al., 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173). Die Entwicklung von Insulin-abhängiger Diabetes (Typ 1) kann mit der Akkumulation von T-Zellen-erzeugtem IFN-γ in pankreatischen Inselzellen korreliert werden (Ablumunits et al., 1998, J Autoimmun. 11, 73). IFN-γ führt zusammen mit TNF, IL-2 und IL-6 zur Aktivierung der meisten peripheren T-Zellen vor der Entwicklung von Läsionen im zentralen Nervensystem bei Erkrankungen, wie Multipler Sklerose (MS) und dem AIDS-Dementia-Komplex (Martin et al., 1998, Ann Neurol. 43, 340). Arteriosklerotische Läsionen resultieren in arterieller Erkrankung, die zu kardialem und zerebralem Infarkt führen kann. Viele aktivierte Immunzellen liegen in diesen Läsionen vor, hauptsächlich T-Zellen und Makrophagen. Diese Zellen produzieren große Mengen an proinflammatorischen Cytokinen, wie TNF, IL-1 und IFN-γ. Von diesen Cytokinen wird angenommen, dass sie bei der Unterstützung der Apoptose oder dem programmierten Zelltod von umgebenden vaskulären glatten Muskelzellen involviert sind, resultierend in arteriosklerotischen Läsionen (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76). Allergische Subjekte produzieren nach dem Aussetzen von Vespula-Venom für IFN-γ spezifische mRNA (Bonay et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342). Von der Expression einer Anzahl von Cytokinen, einschließlich IFN-γ, wurde gezeigt, dass sie die nachfolgende Hypersensitivitätsreaktion vom verzögerten Typ verstärken, was die Rolle für IFN-γ in atopischer Dermatitis angibt (Szepietowski et al., 1997, Br J Dermatol. 137, 195). Histopathologi sche und immunhistologische Studien wurden im Falle von fataler zerebraler Malaria durchgeführt. Ein Beleg für erhöhtes IFN-γ neben anderen Cytokinen wurde beobachtet, was eine Rolle in dieser Erkrankung angibt (Udomsangpetch et al., 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501). Die Bedeutung von freien Radikalspezies in der Pathogenese von verschiedenen infektiösen Erkrankungen wurde belegt. Der Stickoxid-Synthese-Weg wird in Reaktion auf die Infektion mit bestimmten Viren über die Induktion von proinflammatorischen Cytokinen, wie IFN-γ, aktiviert (Akaike et al., 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64). Patienten, chronisch infiziert mit Hepatitis B-Virus (HBV), können Zirrhose und hepatozelluläre Karzinome entwickeln. Virale Genexpression und Replikation in HBV-transgenen Mäusen kann durch einen post-transkriptionalen Mechanismus, vermittelt durch IFN-γ, TNF und IL-2, unterdrückt werden (Chisari et al., 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261). IFN-γ kann selektiv Cytokin induzierte Knochenresorption inhibieren. Es scheint dies über die Vermittlung von Stickoxid (NO) zu bewirken, welches ein wichtiges regulatorisches Molekül bei der Knochen-Remodulierung darstellt. NO kann als Mediator von Knochenerkrankungen für derartige Krankheiten, wie rheumatoide Arthritis, Tumor-assoziierte Osteolyse und postmenopausale Osteoporose involviert sein (Evans et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). Studien mit Gen-defekten Mäusen haben gezeigt, dass die IL-12-abhängige Produktion von IFN-γ bei der Kontrolle des frühen parasitären Wachstums kritisch ist. Obwohl dieses Verfahren von Stickoxid unabhängig ist, scheint die Steuerung der chronischen Infektion von NO abhängig zu sein (Alexander et al., 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355). NO ist ein wichtiger Vasodilator, und überzeugende Belege existieren für dessen Rolle bei kardiovaskulärem Schock (Kilbourn et al., 1997, Dis Mon. 43, 277). IFN-γ ist zur Progression von chronisch intestinaler Entzündung bei derartigen Erkrankungen, wie Crohnscher Erkrankung und entzündlicher Darmerkrankung (IBD), vermutlich durch Vermittlung von CD4+-Lymphozyten, wahrscheinlich des TH1-Phenotyps, erforderlich (Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, Ergänz. 2, 43). Ein erhöhter Spiegel von Serum-IgE steht mit verschiedenen atopischen Erkrankungen, wie Bronchialasthma und atopischer Dermatitis in Verbindung. Der Spiegel von IFN-γ wurde negativ mit dem Serum-IgE korreliert, was eine Rolle für IFN-γ bei atopischen Patienten nahe legt (Teramoto et al., 1998, Clin Exp Allery 28, 74).
- Die
WO 01/01986 WO 01/01986 - Verbindungen, welche die Freisetzung von ein oder mehreren der zuvor erwähnten inflammatorischen Cytokine modulieren, können zur Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit der Freisetzung dieser Cytokine nützlich sein. Beispielsweise offenbart die
WO 98/52558 WO 99/23091 WO 99/32463 WO 00/41698 - Das
US-Patent Nr. 5 162 360 offenbart N-arylsubstituierte-N'-heterocyclisch substituierte Harnstoffverbindungen, die als verwendbar zur Behandlung von Hypercholesterolämie und Arteriosklerose beschrieben sind. - Die oben zitierte Arbeit unterstützt das Prinzip, das die Inhibierung der Cytokin- Produktion bei der Behandlung von Cytokin-vermittelten Erkrankungen nützlich ist. Daher besteht ein Bedarf für Inhibitoren aus kleinen Molekülen zur Behandlung dieser Erkrankungen mit optimierter Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Sicherheitsprofilen.
- KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die oben zitierten Arbeiten unterstützen das Prinzip, dass die Inhibierung der Cytokin-Produktion bei der Behandlung verschiedenartiger Krankheitszustände nützlich ist.
- Es ist daher ein Ziel der Erfindung, neue 1,4-disubstituierte Benzo-kondensierte Harnstoffverbindungen gemäß Anspruch 1 bereitzustellen, die die Freisetzung von inflammatorischen Cytokinen, wie Interleukin-1 und Tumornekrose-Faktor inhibieren.
- Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, Verfahren zur Behandlung von Cytokinvermittelten Erkrankungen und pathologischen Zuständen, die Inflammation einbeziehen, wie chronische inflammatorische Erkrankungen, unter Verwendung der neuen Verbindungen der Erfindung bereitstellen.
- Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten neuen Verbindungen bereitzustellen.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
-
- Bei sämtlichen der hier oben in dieser Anmeldung offenbarten Verbindungen versteht sich, dass, im Falle eines Konflikts zwischen der Nomenklatur und der Struktur, die Verbindung durch die Struktur definiert wird.
- Die Erfindung umfasst die Verwendung irgendwelcher der oben beschriebenen Verbindungen, enthaltend ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome, die als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, diastereomere Mischungen und einzelne Diastereomere auftreten können. Sämtliche derartigen isomeren Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich in der vorliegenden Erfindung enthalten. Jeder stereogene Kohlenstoff kann in der R- oder S-Konfiguration vorliegen, oder es kann eine Kombination von Konfigurationen sein.
- Einige der Verbindungen hier existieren in mehr als einer tautomeren Form. Die Erfindung umfasst Verfahren unter Verwendung sämtlicher derartiger Tautomeren.
- Sämtliche Begriffe, wie hier in dieser Beschreibung verwendet, sofern nicht an ders angegeben, sollen in ihrer herkömmlichen Bedeutung, wie im Stand der Technik bekannt, verstanden werden. Beispielsweise ist "C1-4-Alkoxy" ein C1-4-Alkyl mit einem endständigen Sauerstoff, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy. Sämtliche Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen sollen als verzweigt oder unverzweigt verstanden werden, wo dies strukturell möglich ist und sofern nicht anders angegeben. Andere spezifischere Definitionen sind wie folgt:
Der Begriff "Aroyl", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, soll verstanden werden als "Benzoyl" oder "Naphthoyl". - Der Begriff "Carbocyclus" soll verstanden werden als ein Kohlenwasserstoff-Rest, enthaltend 3 bis 12 Kohlenstoffatome. Carbocyclen umfassen Kohlenwasserstoffringe, enthaltend 3 bis 10 Kohlenstoffatome. Diese Carbocyclen können entweder aromatische oder nicht-aromatische Ringsysteme sein. Die nicht-aromatischen Ringsysteme können einfach oder mehrfach ungesättigt sein. Bevorzugte Carbocyclen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptanyl, Cycloheptenyl, Phenyl, Indanyl, Indenyl, Benzocyclobutanyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, Decahydronaphthyl, Benzocycloheptanyl und Benzocycloheptenyl. Bestimmte Begriffe für Cycloalkyl, wie Cyclobutanyl und Cyclobutyl, sollen austauschbar verwendet werden.
- Der Begriff "Heterocyclus" bezieht sich auf einen stabilen nicht-aromatischen 4–8-gliedrigen (aber bevorzugt 5- oder 6-gliedrigen) monocyclischen oder nichtaromatischen 8–11-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus-Rest, der entweder gesättigt oder ungesättigt sein kann. Jeder Heterocyclus besteht aus Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren, bevorzugt 1 bis 4, Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Der Heterocyclus kann an irgendein Atom des Cyclus gebunden sein, woraus die Bildung einer stabilen Struktur resultiert. Sofern nicht anders angegeben, umfassen die Heterocyclen, sind aber nicht beschränkt auf, beispielsweise Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Tetramethylensulfonyl, Tetramethylensulfoxidyl, Oxazolinyl, Thiazolinyl, Imidazolinyl, Tetrahydropyridinyl, Homopiperidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Decahydrochinolinyl, Decahydroisochinolinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, Dihydrooxazinyl, Dihydropyranyl, Oxocanyl, Heptacanyl, Thioxanyl, Dithianyl oder 2-Oxa- oder 2-Thia-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptanyl.
- Der Ausdruck "Heteroaryl" soll verstanden werden als ein aromatischer 5- bis 8-gliedriger monocyclischer oder 8- bis 11-gliedriger bicyclischer Ring, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, wie N, O und S. Sofern nicht anders angegeben, umfasssen derartige Heteroaryle: Pyridinyl, Pyridonyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinoyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinoyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Benzopyrazolyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothiophenyl, Benzoxazolonyl, Benzo[1,4]oxazin-3-on-yl, Benzodioxolyl, Benzo[1,3]dioxol-2-an-yl, Tetrahydrobenzopyranyl, Indolyl, Indolinyl, Indolonyl, Indolinonyl, Phthalimidyl.
- Der Begriff "Heteroatom", wie hier verwendet, soll verstanden werden als andere Atome außer Kohlenstoff, wie O, N, S und P.
- In sämtlichen Alkylgruppen oder Kohlenstoffketten, wo ein oder mehrere Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Heteroatome: O, S oder N, ersetzt sind, soll verstanden werden, dass wenn N nicht substituiert ist, dann ist es NH; es soll auch verstanden werden, dass die Heteroatome entweder endständige Kohlenstoffatome oder innere Kohlenstoffatome in einer verzweigten oder nicht-verzweigten Kohlenstoffkette ersetzen können. Derartige Gruppen können, wie hier zuvor beschrieben, substituiert sein durch Gruppen, wie Oxo, um in Definitionen zu resultieren, aber nicht beschränkt auf: Alkoxycarbonyl, Acyl, Amido und Thioxo.
- Der Begriff "Aryl", wie hier verwendet, soll verstanden werden als aromatischer Carbocyclus oder Heteroaryl, wie hier definiert. Jedes Aryl oder Heteroaryl, sofern nicht anders angegeben, umfasst dessen teilweise oder vollständig hydriertes Derivat. Beispielsweise kann Chinolinyl Decahydrochinolinyl und Tetrahydrochinolinyl umfassen, Naphthyl kann seine hydrierten Derivate, wie Tetrahydronaphthyl, umfassen. Andere teilweise oder vollständig hydrierte Derivate von Aryl- und Heteroarylverbindungen, die hier beschrieben sind, sind dem Fachmann im Stand der Technik offensichtlich.
- Begriffe, die Analoge der obigen cyclischen Einheiten darstellen, wie Aryloxy oder Heteroarylamin, sollen verstanden werden als Aryl, Heteroaryl, Heterocyclus, wie oben definiert, gebunden an die jeweilige Gruppe.
- Wie hier verwendet, umfassen "Stickstoff' und "Schwefel" jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form jedes basischen Stickstoffs. Beispielsweise soll dies für einen -S-C1-6-Alkyl-Rest, sofern nicht anders angegeben, so verstanden werden, dass dieser umfasst -S(O)-C1-6-Alkyl und -S(O)2-C1-6-Alkyl.
- Der Begriff "Halogen", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, soll verstanden werden als Brom, Chlor, Fluor oder Iod. Die Definitionen "teilweise oder vollständig halogeniert", "substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome" umfassen beispielsweise Mono-, Di- oder Trihalogen-Derivate an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen. Für Alkyl wäre ein nicht-beschränkendes Beispiel -CH2CHF2, -CF3 etc.
- Die Verbindungen der Erfindung sind nur jene, die als "chemisch stabil" angesehen werden, wie vom Fachmann im Stand der Technik geschätzt wird. Beispielsweise würde eine Verbindung, die eine "baumelnde Valenz" oder ein "Carbanion" haben würde, keine Verbindung sein, die von den hier offenbarten erfindungsgemäßen Verfahren in Betracht gezogen wird.
- Die Erfindung umfasst pharmazeutisch akzeptable Derivate von hier vorliegenden Verbindungen. Ein "pharmazeutisch akzeptables Derivat" bezieht sich auf irgendein pharmazeutisch akzeptables Salz oder einen pharmazeutisch akzeptablen Ester oder irgendeine andere Verbindung, die bei Verabreichung an einen Patienten in der Lage ist (direkt oder indirekt), eine Verbindung, die für die Erfindung verwendbar ist, oder einen pharmakologisch aktiven Metabolit, oder einen pharmakologisch aktiven Rest hiervon bereizustellen. Unter einem pharmakologisch aktiven Metabolit soll irgendeine Verbindung der Erfindung verstanden werden, die in der Lage ist, enzymatisch oder chemisch metabolisiert zu werden. Dies umfasst beispielsweise hydroxylierte oder oxidierte Derivatverbindungen, die hier vorliegen.
- Pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen jene, die von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Beispiele geeigneter Säuren umfassen Salzsaure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersaure, Perchlorsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Toluol-p-sulfonsäure, Weinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Äpfelsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Benzolsulfonsäure. Andere Säuren, wie Oxalsäure, die an sich pharmazeutisch nicht akzeptabel sind, können bei der Herstellung von Salzen, die als Zwischenprodukte bei Erhalt der Verbindungen und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze verwendbar sind, eingesetzt werden. Salze, abgeleitet von geeigneten Basen, umfassen Alkalimetall- (z. B. Natrium), Erdalkalimetall- (z. B. Magnesium), Ammonium- und N-(C1-C4-Alkyl)4 +-Salze.
- Zusätzlich, im Umfang der Erfindung ist die Verwendung von Propharmaka der Verbindungen, die hier vorliegen. Propharmaka umfassen jene Verbindungen, die bei einfacher chemischer Umwandlung modifiziert werden, um Verbindungen der Erfindung zu erzeugen. Einfache chemische Umwandlungen umfassen Hydrolyse, Oxidation und Reduktion. Speziell, wenn ein Propharmakon einem Patienten verabreicht wird, kann das Propharmakon in eine hier zuvor offenbarte Verbindung umgewandelt werden, wodurch der gewünschte pharmakologische Effekt erreicht wird.
- VERFAHREN DER VERWENDUNG
- Erfindungsgemäß werden neue Verfahren zur Verwendung der hier vorliegenden Verbindungen bereitgestellt. Die hier offenbarten Verbindungen blockieren effektiv die inflammatorische Cytokin-Produktion von Zellen. Die Inhibierung der Cytokin-Produktion ist ein attraktives Mittel zur Verhinderung bzw. Vorbeugung und Behandlung einer Vielzahl von Cytokin-vermittelten Erkrankungen oder Zuständen in Zusammenhang mit überschüssiger Cytokin-Produktion, z. B. Erkrankungen und pathologischen Zuständen, die eine Entzündung bzw. Inflammation einbeziehen. Somit sind die Verbindungen für die Behandlung der nachfolgenden Zustände und Erkrankungen verwendbar:
Osteoarthritis, Arteriosklerose, Kontaktdermatitis, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionsverletzung, Asthma, Multiple Sklerose, Guillain-Barre-Syndrom, Crohnsche Erkrankung, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Graft-versus-Host-Erkrankung, systemische Lupus Erythematodes und Insulin-abhängige Diabetes Mellitus, rheumatoide Arthritis, toxisches Schocksyndrom, Alzheimer-Erkrankung, toxisches Schocksyndrom, Diabetes, entzündliche Darmerkrankungen, akuter und chronischer Schmerz, genauso wie Symptome der Entzündung und kardiovaskulärer Erkrankung, Schlaganfall, Myokardinfarkt, allein oder nach thrombolytischer Therapie, thermische Verletzung, Adult-Respiratory-Distress-Syndrom (ARDS), Multiple Organverletzung nach Trauma, akute Glomerulonephritis, Dermatosen mit akut inflammatorischen Komponenten, akute eitrige Meningitis oder andere Zentral-Nervensystemstörungen, Syndrome im Zusammenhang mit Hämodialyse, Leukopherese, Syndrome im Zusammenhang mit Ganulozyttransfusion und nekrotisierende Enterocolitis. - Die Verbindungen sind ebenfalls verwendbar zur Behandlung von: Komplikationen, einschließlich Restenose, nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, traumatischer Arthritis, Sepsis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und kongestivem Herzfehler.
- Zur therapeutischen Verwendung können die Verbindungen in irgendeiner herkömmlichen Dosierungsform in irgendeiner herkömmlichen Art und Weise verabreicht werden. Die Verabreichungswege umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, intravenös, intramuskulär, subkutan, intrasynovial, durch Infusion, sublingual, transdermal, oral, topisch oder durch Inhalation. Die bevorzugten Verabreichungswege sind oral und intravenös.
- Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit Hilfsstoffen verabreicht werden, die die Stabilität des Inhibitors verstärken, die Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend diese in bestimmten Ausführungsformen, erleichtern, erhöhte Löslichkeit oder Dispersion bereitstellen, die inhibitorische Aktivität verstärken, eine Zusatztherapie bereitstellen und dergleichen, enthaltend andere aktive Bestandteile. Vorteilhafterweise verwenden derartige Kombinationstherapien niedrigere Dosierungen der herkömmlichen Therapeutika und vermeiden somit mögliche Toxizität und nachteilige Nebenwirkungen, die auftreten, wenn diese Mittel als Monotherapien verwendet werden. Die oben beschriebenen Verbindungen können physikalisch mit den herkömmlichen Therapeutika oder anderen Hilfsstoffen in einer einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzung kombiniert sein. In dieser Hinsicht kann verwiesen werden auf Cappola et al., US-Patentanmeldung Nr. 09/902 822,
PCT/US 01/21860 US-Provisional-Application Nr. 60/313 527 - Wie oben erwähnt, umfassen die Dosierungsformen der hier beschriebenen Verbindungen pharmazeutisch akzeptable Träger und Hilfsstoffe, die dem Fachmann im Stand der Technik bekannt sind. Diese Träger und Hilfsstoffe umfassen beispielsweise Ionen-Austauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Seroproteine, Puffersubstanzen, Wasser, Salze oder Elektrolyte und Substanzen auf Cellulosebasis. Bevorzugte Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Kapletten, Flüssigkeiten, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lutschtabletten, Sirupe, rekonstituierbare Pulver, Granulate, Zäpfchen und transdermale Pilaster. Verfahren zur Herstellung derartiger Dosierungsformen sind bekannt (siehe beispielsweise H. C. Ansel und N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. Ausgabe, Lea und Febiger (1990)). Dosierungsniveaus und Anforderungen sind im Stand der Technik gut bekannt und können vom Fachmann im Stand der Technik aus erhältlichen Verfahren und Techniken, die für einen speziellen Patienten geeignet sind, ausgewählt werden. In einigen Ausführungsformen reichen Dosierungsniveaus von etwa 1 bis 1.000 mg/Dosis für einen 70 kg-Patienten. Obwohl eine Dosis pro Tag ausreichend sein kann, können bis zu 5 Dosen pro Tag gegeben werden. Für orale Dosen können bis zu 2.000 mg/Tag erforderlich sein. In dieser Hinsicht wird ebenfalls auf die US-Provisional-Anmeldung Nr. 60/339 249 verwiesen. Wie der Fachmann im Stand der Technik schätzen wird, können geringere oder höhere Dosen abhängig von speziellen Faktoren erforderlich sein. Beispielsweise hängt die spezifische Dosierungs- und Behandlungsverordnung von Faktoren, wie dem allgemeinen Gesundheitsprofil des Patienten, der Schwere und dem Verlauf der Störung des Patienten oder der Disposition hierfür und der Beurteilung des behandelnden Arztes ab.
- SYNTHESEVERFAHREN
- Hier vorliegende Verbindungen können durch Verfahren, beschrieben im
US-Patent Nr. 6 319 921 , hergestellt werden, das durch Bezugnahme hier einbezogen wird, und nachfolgende und im Stand der Technik bekannte Verfahren. Bei der Herstellung von Verbindungen der Erfindung verwendete Zwischenprodukte sind entweder kommerziell erhältlich oder ohne Weiteres durch Verfahren, die dem Fachmann im Stand der Technik bekannt sind, herzustellen. Weiterhin kann in dieser Hinsicht verwiesen werden auf die US-Anmeldungen Nr. 09/505 582, 09/484 638, 09/714 539, 09/611 109, 09/698 442 und die US-Provisional-Anmeldungen Nr. 60/216 283, 60/283 642, 60/291 425, 60/293 600 und 60/295 909, die jeweils in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme hier einbezogen sind. - Optimale Reaktionsbedingungen und Reaktionszeiten können von den speziell verwendeten Recktanten variieren. Sofern nicht anders angegeben, können Lösungsmittel, Temperaturen, Drücke und andere Reaktionsbedingungen ohne weiteres vom Fachmann im Stand der Technik ausgewählt werden. Typischerweise kann der Reaktionsfortschritt, wenn gewünscht, durch Dünnschichtchromatographie (DC) überwacht werden, und Zwischenprodukte und Produkte können durch Chromatographie über Silikagel und/oder durch Umkristallisation gereinigt werden.
- Die substituierten Morpholin-Zwischenprodukte, die bei der Herstellung von Verbindungen von Anspruch 1 verwendet werden, werden ohne weiteres durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt oder sind kommerziell erhältlich, wie nachfolgend in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Beispiel 1: Synthese von 1-[5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-(4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalin-1-yl]harnstoff
- Eine Mischung von 4-N-Boc-amino-1-naphthol (0,464 g), 4-(2-Chlorethyl)morpholinhydrochlorid (0,3435 g) und pulverisiertes Kaliumcarbonat (0,93 g) wurde in Acetonitril (15 ml) 3 Stunden auf 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Reinigung des Rest durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 12% Hexan in Ethylacetat als Eluierungsmittel und Konzentrierung der produktreichen Fraktionen im Vakuum ergab den gewünschten 4-N-Boc-aminonaphthylether.
- Eine Lösung des obigen 4-N-Boc-aminonaphthylethers (0,511 g) und HCl (1 ml einer 4 M Dioxan-Lösung) in 5 ml Dioxan wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum lieferte den gewünschten 4-Aminonaphthylether. Zu einer Lösung von 5-Amino-3-t-butyl-1-(4-methylphenyl)pyrazol (0,15 g), gesättigtem NaHCO3 (15 ml) und Dichlormethan (15 ml) bei 0°C wurde Phosgen (1,17 ml, 1,93 M in Toluol) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, die organische Schicht getrocknet (MgSO4) und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rest wurde zu einer Lösung des obigen 4-Aminonaphthylethers (0,15 g) und Diisopropylethylamin (0,32 ml) in 10 ml THF zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Ethylacetat und Wasser wurden zugegeben und die organi sche Schicht mit Wasser und Salzlauge gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum, Reinigung des Rests durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel und Konzentrierung der produktreichen Fraktionen im Vakuum, gefolgt von Umkristallisieren durch Hexan und Ethylacetat, lieferte die Verbindung des Titels.
- Die nachfolgenden Verbindungen können gemäß dem im obigen Beispiel beschriebenen Verfahren durch Verwendung des geeigneten Morpholin-Zwischenprodukts aus Tabelle 1 hergestellt werden. Unter Verwendung eines Verfahrens, beschrieben durch T. Watanabe et al. (Chem. Pharm Bull. 45, 996 (1997)), liefert die Behandlung des Morpholin-Analogen aus Tabelle 1 mit Chloracetaldehyd in Wasser, Essigsäure und Methylenchlorid in Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid das gewünschte Chlorethylmorpholin-Zwischenprodukt, das in der Synthese verwendet wird.
4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuremethylamid;
4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethylcarbonsäuremethyl-phenylamid;
4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuredimethylamid;
4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäurephenylamid;
2-[4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-yl]-N,N-dimethyl-acetamid;
1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-phenyl-morpholin-4-yl)ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff,
1-{4-[2-(2-Benzyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-harnstoff;
1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-phenethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff;
1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-phenoxymethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff;
1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[2-(1-phenyl-ethyl)-morpholin-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff;
1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl)-harnstoff;
1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-thiazol-2-yl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff;
1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; Beispiel 2: Synthese von 1-[5-tert-Butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalin-1-yl]harnstoff - Eine Aufschlämmung von Diethylmalonat (42 ml) und Natrium (4,71 g) wurde langsam auf 90°C erwärmt und für 2 Stunden bei 90°C gerührt und für 30 Minuten bei 120°C, bevor auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Toluol (200 ml) und 2-Chlor-5-nitropyridin (25,0 g) wurden zugegeben und die Mischung 1,5 Stunden auf 110°C erhitzt und für 17 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wurde 6 N HCl (200 ml) zugegeben und die Mischung 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde mit festem Natriumcarbonat neutralisiert, mit Ethylacetat (6 × 100 ml) extrahiert, über festem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem dunklen Feststoff konzentriert. Dieses Material wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Petrolether als Eluierungsmittel gereinigt. Die Konzentrierung der produktreichen Fraktionen im Vakuum ergab 2-Methyl-5-nitropyridin. Eine Mischung von 2-Methyl-5-nitropyridin (13,0 g) und 10% Pd auf Aktivkohle (0,1 g) in 1,4-Dioxan (150 ml) wurde bei 50 psi für 24 Stunden hydriert und über Diatomeenerde abfiltriert. Die Entferung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum lieferte 5-Amino-2-methylpyridin. Eine Lösung von 5-Amino-2-methylpyridin (9,90 g) wurde in 6 N HCl (100 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und während des Verfahrens stark gerührt. Natriumnitrit (6,32 g) in Wasser (50 ml) wurde zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Zinn(II)-chloriddihydrat (52,0 g) in 6 N HCl (100 ml) hinzugegeben und die Reaktionsaufschlämmung für 3 Stunden bei 0°C gerührt. Der pH-Wert wurde mit 40%iger wässeriger Kaliumhydroxid-Lösung auf pH 14 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum lieferte 5-Hydrazino-2-methylpyridin. Eine Lösung von 5-Hydrazino-2-methylpyridin (8,0 g) und 4,4-Dimethyl-3-oxopentannitril (10,0 g) in Ethanol (200 ml) und 6 N HCl (6 ml) wurde 17 Stunden unter Rückfluss gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Festes Natriumhydrogencarbonat wurde zugegeben, um die Lösung zu neutralisieren. Die Aufschlämmung wurde filtriert und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, um einen Rest zu ergeben, der durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Die Konzentration der produktreichen Fraktionen im Vakuum ergab 5-Amino-3-t-butyl-1-(2-methylpyridin-5-yl)pyrazol. Zu einer Mischung von 3 (0,40 g) in Dichlormethan (20 ml) und gesättigtem wässerigen Bicarbonat (20 ml) bei 0°C wurde Phosgen (1,93 M in Toluol, 1,50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und das meiste der flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Eine Lösung des 4-Aminonaphthylether-Zwischenprodukts aus Beispiel 1 (0,30 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde zugegeben und die Mischung 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum lieferte einen Rest, der durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 10%igem Methanol in Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Die Konzentrierung der produktreichen Fraktionen im Vakuum und Umkristallisation aus warmer Tetrahydrofuran/Petrolether ergab die Ver bindung des Titels.
- Die nachfolgenden Verbindungen können gemäß dem Verfahren, beschrieben im obigen Beispiel, durch Verwendung des geeigneten Morpholin-Zwischenprodukts aus Tabelle 1 hergestellt werden. Unter Verwendung eines Verfahrens, beschrieben durch T. Watanabe et al. (Chem. Pharm Bull. 45, 996 (1997)), liefert die Behandlung des Morpholin-Analogen aus Tabelle 1 mit Chloracetaldehyd in Wasser, Essigsäure und Methylenchlorid in Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid das gewünschte Chlorethylmorpholin-Zwischenprodukt, das in der Synthese verwendet wird.
4-[2-(4-(3-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-morpholin-2-carbonsäuremethylamid;
4-[2-(4-{3-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-morpholin-2-carbonsäuremethyl-phenyl-amid;
4-[2-(4-{3-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}-naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-morpholin-2-carbonsäuredimethylamid;
4-[2-(4-{3-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-morpholin-2-carbonsäurephenylamid;
2-{4-[2-(4-{3-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}-naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-morpholin-2-yl)-N,N-dimethyl-acetamid;
1-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2-phenylmorpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff;
1-{4-[2-(2-Benzyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-3-[5-tert-butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-harnstoff;
1-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2-phenethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff;
1-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2-phenoxymethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff;
1-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-(4-{2-[2-(1-phenylethyl)-morpholin-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff;
1-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff;
1-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2-thiazol-2-yl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff;
4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuremethylamid;
4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuremethyl-phenyl-amid;
4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuremethylamid;
4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuremethyl-phenylamid;
4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuredimethylamid;
4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäurephenylamid;
2-[4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-yl]-N,N-dimethyl-acetamid;
1-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2,3-dihydrobenzo[1‚4]oxazin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff. - Die nachfolgende Verbindung kann unter Verwendung desselben Verfahrens aber unter Verwendung von 5-Amino-3-t-butyl-1-(2-methoxypyridin-5-yl)-pyrazol anstelle von 5-Amino-3-t-butyl-1-(2-methylpyridin-5-yl)-pyrazol hergestellt werden:
1-(5-tert-Butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff. Beispiel 3: Synthese von 1-[5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalin-1-yl]harnstoff - Zu einer Mischung des 4-Aminonaphthylether-Zwischenprodukts von Beispiel 1 (0,40 g) in Dichlormethan (35 ml) und gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (35 ml) bei 0°C wurde Phosgen (1,93 M in Toluol, 1,5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und das Meiste der flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Eine Lösung von 5-Amino-3-tert-butyl-1-methylpyrazol (0,20 g) in Dichlormethan wurde zugegeben und die Mischung 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum lieferte einen Rest, der durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 10%igem Methanol in Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Die Konzentrierung der produktreichen Fraktionen im Vakuum und Umkristallisation aus warmer Ethylacetat ergab die Verbindung des Titels.
- Die nachfolgenden Verbindungen können gemäß dem im obigen Beispiel beschriebenen Verfahren durch Verwendung des geeigneten Morpholin-Zwischenprodukts aus Tabelle 1 hergestellt werden. Unter Verwendung eines Verfahrens, beschrieben durch T. Watanabe et al. (Chem. Pharm Bull. 45, 996 (1997)), liefert die Behandlung des Morpholin-Analogen aus Tabelle 1 mit Chloracetaldehyd in Wasser, Essigsäure und Methylenchlorid in Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid liefert das gewünschte Chlorethylmorpholin-Zwischenprodukt, das in der Synthese verwendet wird.
4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuremethylamid;
4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy)-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuremethyl-phenyl-amid;
4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuremethylamid;
4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuremethyl-phenylamid;
4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuredimethylamid;
4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäurephenylamid;
2-[4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-yl]-N,N-dimethyl-acetamid;
1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-phenyl-morpholin-4-yl)- ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff;
1-{4-[2-(2-Benzyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-3-(5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-harnstoff;
1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-phenethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff;
1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-phenoxymethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff;
1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[2-(1-phenyl-ethyl)-morpholin-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff;
1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-thiazol-2-yl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff;
1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff;
1{5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl}3-{4-[2-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff;
1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-thiazol-2-yl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff;
1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff. Beispiel 4: Synthese von 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(cyclopropylmethylamino)pyrimidin-4-yl-oxy]naphthalin-1-yl}harnstoff - 4-Amino-1-naphtholhydrochlorid (3,65 g, 16,8 mMol, 1,0 Äq.) wurde in 25 ml wasserfreiem DMSO gelöst, dann mit Kalium-tert-butoxid (3,77 g, 33,6 mMol, 2,0 Äq.) behandelt und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Diese Lösung wurde dann über eine Kanüle zu einer Lösung von 2,4-Dichlorpyrimidin (2,5 g, 16,8 mMol, 1,0 Äq.) in 10 ml wasserfreiem DMSO zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde in einem Ölbad auf 70°C erhitzt und 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt und zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt und der wässerige Teil wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser und Salzlauge gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Aminonaphthylchlorpyrimidylether wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt und lieferte 4,1 g (90%).
- Der obige Aminonaphthylchlorpyrimidylether (600 mg, 2,2 mMol), Cyclopropanmethylamin (0,19 ml, 2,2 mMol) und Triethylamin (0,31 ml, 2,2 mMol) wurden in 5 ml wasserfreiem THF in einem verschlossenen Röhrchen vereinigt. Die Mischung wurde in ein Ölbad bei 70°C gegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde dann abge kühlt und zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt und der wässerige Teil einmal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Salzlauge gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt und lieferte 337 mg (50%) des gewünschten Cyclopropylmethylaminopyrimidinethers.
- 3-Amino-5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol (80 mg, 0,522 mMol, 1,0 Äq.) wurde in 2,0 ml Methylenchlorid gelöst und 2,0 ml gesättigte wässerige NaHCO3-Lösung wurde zugegeben. Die zweiphasische Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, dann wurde die organische Schicht über eine Spritze in einer Portion mit Phosgen behandelt, während nicht gerührt wurde (0,91 ml einer 20%igen Toluollösung, 1,83 mMol, 3,5 Äq.). Die resultierende Mischung wurde für 1 Stunde bei 0°C stark gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und filtriert. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum entfernt und das Isocyanat in Toluol wurde mit einer Lösung des obigen Cyclopropylmethylaminopyrimidinethers (160 mg, 0,522 mMol, 1,0 Äq.) in 4,0 ml wasserfreiem THF behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Harnstoffprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von 20–65% EtOAc in Hexan, gefolgt von Umkristallisation aus Ether, gereinigt und lieferte 40 mg (16%) der Verbindung des Titels. Beispiel 5: Synthese von 1-[5-tert-Butyl-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(cyclopropylmethylamino)pyrimidin-4-yl-oxy]naphthalin-1-yl}harnstoff
- Diphenylphosphorylazid (DPPA) (0,09 ml, 0,423 mMol), 1,1 Äq.) und Triethylamin (0,075 ml, 0,54 mMol, 1,4 Äq.) wurden zu 5-tert-Butyl-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-carbonsäure (100 mg, 0,384 mMol, 1,0 Äq.) in 2,0 ml wasserfreiem Dimethoxyethan in einem verschlossenen Röhrchen zugegeben. Die Mischung wurde für 2,5 Stunden bei 85°C erhitzt, dann wurde eine Lösung des Cyclopropylmethylaminopyrimidinether-Zwischenprodukts (siehe Beispiel 4)(118 mg, 0,38 mMol, 1,0 Äq.) in 3,0 ml wasserfreiem THF zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der rohe Harnstoff durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Eluierungsmischungen von 0–65% EtOAc in Hexan gereinigt. Das Produkt wurde weiter durch präparative HPLC gereinigt und ergab 15 mg der Verbindung des Titels (7% Ausbeute). Beispiel 6: Synthese von 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(cyclopropylmethylamino)pyrimidin-4-yl-oxy]naphthalin-1-yl}harnstoff
- 3-Amino-5-tert-butyl-2-(p-tolyl)-2H-pyrazol (2,39 g, 9,00 mMol, 1 Äq.) wurde in 35 ml Methylenchlorid gelöst und 35 ml gesättigtes wässeriges NaHCO3 wurde zugegeben. Die zweiphasige Mischung wurde gerührt, bis sämtlicher Feststoff vollständig gelöst war und wurde dann auf 0°C abgekühlt. Die organische Schicht wurde dann über eine Spritze in einer Portion mit Phosgen behandelt, während nicht gerührt wurde (15,8 ml einer 20%igen Toluollösung, 31,5 mMol, 3,5 Äq.). Die resultierende Mischung wurde bei 0°C für 1 Stunde stark gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und filtriert. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum entfernt und das resultierende Isocyanat in Toluol mit einer Lösung von Aminonaphthylchlorpyrimidylether-Zwischenprodukt (siehe Beispiel 4)(2,45 g, 9,0 mMol, 1,0 Äq.) in 40 ml wasserfreiem THF behandelt. Die Mischung wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Eluierungsmischungen von 0–10% MeOH in Methylenchlorid, gefolgt von Umkristallisieren aus Ether, gereinigt und lieferte 1,90 g (40%) des Harnstoff-Zwischenprodukts.
- Cyclopropanmethylamin (0,012 ml, 0,13 mMol), Triethylamin (0,019 ml, 0,13 mMol) und das obige Harnstoff-Zwischenprodukt (70 mg, 0,13 mMol) wurden in 1,5 ml wasserfreiem THF in einem verschlossenen Röhrchen vereinigt. Die Mischung wurde in einem Ölbad bei 70°C 12 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rest durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Eluierungsmischungen von 0–10% MeOH in Methylenchlorid gereinigt. Präparative Umkehrphasen-HPLC ergab schließlich 11 mg der Verbindung des Titels (15% Ausbeute). Beispiel 7: Synthese von 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(cyclopropylmethylamino)-6-methylpyrimidin-4-yl-oxy]naphthalin-1-yl}harnstoff
- 4-Amino-1-naphtholhydrochlorid (4,00 g, 18,4 mMol, 1,0 Äq.) wurde in 25 ml wasserfreiem DMSO gelöst, dann mit Kalium-tert-butoxid (4,13 g, 36,8 mMol, 2,0 Äq.) behandelt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde dann über eine Kanüle zu einer Lösung von 2,4-Dichlor-6-methylpyrimidin (3,00 g, 18,4 mMol, 1,0 Äq.) in 10 ml wasserfreiem DMSO zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde in einem Ölbad bei 70°C erhitzt und 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt und zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt und der wässerige Teil zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser und Salzlauge gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das 4-Aminonaphthyloxy-2-chlor-6-methylpyrimidin wurde durch Säulenchromatographie auf Siliakgel unter Verwendung von Eluierungsmischungen von 0–60% EtOAc in Hexan gereinigt und lieferte 4,68 g (89%).
- 4-Aminonaphthyloxy-2-chlor-6-methylpyrimidin (1,00 g, 3,5 mMol), Cyclopropanmethylamin (0,30 ml, 3,5 mMol) und Triethylamin (0,49 ml, 3,5 mMol) wurden in 10 ml wasserfreiem THF in einem verschlossenen Röhrchen kombiniert. Die Mischung wurde in ein Ölbad bei 70°C gegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt und zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt und der wässerige Teil einmal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Salzlauge gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Eluierungsmischungen von 0–10% MeOH in Methylenchlorid gereinigt und lieferte 504 mg (45%) des gewünschten Cyclopropylmethylaminopyrimidinethers.
- 3-Amino-5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol (90 mg, 0,59 mMol, 1,0 Äq.) wurde in 2,0 ml Methylenchlorid gelöst und 2,0 ml gesättigte wässerige NaHCO3-Lösung wurde zugegeben. Die zweiphasige Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, dann wurde die organische Schicht über eine Spritze in einer Portion mit Phosgen behandelt, während nicht gerührt wurde (1,03 ml einer 20%igen Toluollösung, 2,06 mMol, 3,5 Äq.). Die resultierende Mischung wurde bei 0°C für 1 Stunde stark gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und filtriert. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum entfernt und das Isocyanat in Toluol mit einer Lösung des Cyclopropylmethylaminopyrimidinether-Zwischenprodukts von oben (189 mg, 0,59 mMol, 1,0 Äq.) in 4,0 ml wasserfreiem THF behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Harnstoffprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von 20–65% EtOAc in Hexan, gefolgt von Umkristallisation aus Ether gereinigt und lieferte 165 mg (56%) der Verbindung des Titels. Beispiel 8: Synthese von 1-[5-tert-Butyl-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(cyclopropylmethylamino)-6-methylpyrimidin-4-yl-oxy]naphthalin-1-yl}harnstoff
- 5-tert-Butyl-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-carbonsäure (100 mg, 0,38 mMol, 1 Äq.), DPPA (0,12 ml, 0,57 mMol, 1,5 Äq.) und Triethylamin (0,09 ml, 0,65 mMol, 1,7 Äq.) wurden in 5,0 ml Benzol kombiniert, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die resultierende homogene Lösung wurde in einen Scheidetrichter transferiert und zweimal mit 10 ml gesättigter wässeriger NaHCO3-Lösung gewaschen. Sie wurde ebenfalls einmal mit Salzlauge gewaschen, dann getrocknet (MgSO4), filtriert und dann in ein verschlossenes Röhrchen in Gegenwart des Naphthylamin-Zwischenprodukts (123 mg, 0,38 mMol, 1,0 Äq.) transferiert. Ein wenig Benzol und Methylenchlorid (jeweils ~1 ml) wurden zugegeben, um die Auflösung der Reagenzien zu unterstützen. Das verschlossene Röhrchen wurde in ein Ölbad bei 90°C gegeben und 12 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das rohe Material wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von EtOAc in Hexan-Eluierungsmischung gereinigt. Umkristallisation aus Acetonitril ergab 142 mg der Verbindung des Titels als weißen Feststoff. Beispiel 9: Synthese von 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[(tetrahydrofuran-2-yl-methyl)amino]pyrimidin-4-yl-oxy}naphthalin-1-yl)harnstoff (beide Enantiomere)
- Aminonaphthylchlorpyrimidylether-Zwischenprodukt (siehe Beispiel 4)(338 mg, 1,24 mMol, 1,0 Äq.) wurde in 3,5 ml wasserfreiem THF in einem verschlossenen Röhrchen gelöst und mit Triethylamin (0,18 ml, 1,30 mMol) und (S)-Tetrahydrofurfurylamin (0,13 ml, 1,24 mMol) behandelt. Die Mischung wurde 18 Stunden auf 75°C erhitzt. Die rohe Lösung des Produkts wurde dann abgekühlt und zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und getrocknet (Na2SO4) und filtriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Eluierungsmischungen von MeOH in Methylenchlorid gereinigt und lieferte das gewünschte Tetrahydrofuranylmethylaminopyrimidinether-Zwischenprodukt als pinkfarbenen Schaum (278 mg, 66%).
- In einer ähnlichen Art und Weise liefert das (R)-Enantiomer von Tetrahydrofurfurylamin (0,13 ml) das entgegengesetzte Enantiomer in 76%iger Ausbeute.
- 3-Amino-5-tert-butyl-2-(p-tolyl)-2H-pyrazolhydrochlorid (59 mg, 0,22 mMol, 1 Äq.) wurde in 12 ml Methylenchlorid gelöst und 12 ml gesättigte wässerige NaHCO3 wurde zugegeben. Die zweiphasige Mischung wurde gerührt, bis sämtlicher Feststoff vollständig gelöst war, und auf 0°C abgekühlt. Die organische Schicht wurde dann über eine Spritze in einer Portion mit Phosgen behandelt, während nicht gerührt wurde (0,40 ml einer 20%igen Lösung in Toluol, 0,78 mMol, 3,5 Äq.). Die resultierende Mischung wurde für 0,5 Stunden bei 0°C stark gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und filtriert. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum entfernt, und das resultierende Isocyanat in Toluol wurde mit einer Lösung des obigen Tetrahydrofuranylmethylaminopyrimidinether-Zwischenprodukts (75 mg, 0,22 mMol, 1,0 Äq.) in 4 ml wasserfreiem THF behandelt. Die Mischung wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Harnstoff-Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Eluierungsmischungen von 0–10% MeOH in Methylenchlorid gereinigt, um 112 mg der Verbindung des Titels [(S)-Enantionmer] als hell-pinkfarbenen Schaum zu ergeben. Weitere Reinigung durch präparative Umkehrphasen-HPLC ergab 44 mg der Verbindung des Titels als reinen gelben Schaum.
- Die Synthese des (R)-Enantiomers wurde nach exakt demselben Verfahren wie oben angegeben, unter Verwendung des entgegengesetzten Enantiomers des Zwischenprodukts des Tetrahydrofuranylmethylaminopyrimidinether-Zwischenprodukts erreicht.
- BEURTEILUNG DER BIOLOGISCHEN EIGENSCHAFTEN
- Inhibierung der TNF-Produktion in THP-Zellen
- Die Inhibierung der Cytokin-Produktion kann durch Messung der Inhibierung von TNFα in Lipopolysaccharid-stimulierten THP-Zellen (beispielsweise, siehe W. Prichett et al., 1995, J. Inflammation, 45, 97) beobachtet werden. Sämtliche Zellen und Reagenzien wurden in RPMI 1640 mit Phenol-Rot und L-Glutamin, ergänzt mit zusätzlichem L-Glutamin (insgesamt: 4 mM), Penicillin und Streptomycin (jeweils 50 Einheiten/ml) und fötalem Rinderserum (FBS, 3%) (GIBCO, sämtlich Endkonzentrationen) verdünnt. Tests wurden unter sterilen Bedingungen durchgeführt; nur die Testverbindungspräparation war nicht steril. Die anfänglichen Vorratslösungen wurden in DMSO hergestellt, gefolgt von Verdünnung in RPMI 1640, 2-fach höher als die gewünschte Endtest-Konzentration. Konfluente THP.1-Zellen (2 × 106 Zellen/ml, Endkonzentration; Amen can Type Culture Company, Rockville, MD) wurden zu Kulturplatten mit rundem Boden aus Propylen mit 96 Vertiefungen (Costar 3790; steril), enthaltend 125 μl Testverbindung (2-fach konzentriert) oder DMSO-Vehikel (Kontrollen, Blindproben) zugegeben. Die DMSO-Konzentration überschritt 0,2% Endkonzentration nicht. Die Zellenmischung ließ man für 30 Minuten bei 37°C vorinkubieren, 5% CO2 vor Stimulation mit Lipopolysaccharid (LPS; 1 μg/ml endgültig; Siga L-2630, von E. coli-Serotyp 0111.B4; gelagert als 1 mg/ml-Vorrat in Endotoxin gescreentem destillierten H2O bei –80°C). Blindproben (nicht stimuliert) erhielten H2O-Vehikel; schließliches Inkubationsvolumen war 250 μl. Übernacht-Inkubation (18 bis 24 Stunden) schritt wie oben beschrieben fort. Der Test wurde durch Zentrifugieren der Platten für 5 Minuten bei Raumtemperatur, 1600 UpM (400 × g) beendet; die Überstände wurden in saubere Platten mit 96 Vertiefungen überführt und bei –80°C gelagert, bis auf Human-TNFα durch ein kommerziell erhältliches ELISA-Kit (Biosource #KHC3015, Camarillo, CA) analysiert wurde. Die Daten wurden durch nicht-lineare Regression (Hill-Gleichung) analysiert, um eine Dosis-Wirkungskurve unter Verwendung von SAS Software System (SAS Institute, Inc., Cary, NC) zu erzeugen. Der berechnete IC50-Wert ist die Konzentration der Testverbindung, die eine 50%ige Abnahme der maximalen TNFα-Produktion bewirkt.
- Bevorzugte Verbindungen haben einen IC50 < 10 μM in diesem Test.
- Inhibierung anderer Cytokine
- Durch ähnliche Verfahren unter Verwendung von monozytischen Zellen aus peripherem Blut, geeigneten Stimuli und kommerziell erhältlichen ELISA-Kits (oder anderen Verfahren der Detektion, wie Radioimmunotest) für ein spezielles Cytokin kann die Inhibierung von IL-1β, GM-CSF, IL-6 und IL-8 für bevorzugte Verbindungen gezeigt werden (beispielsweise, siehe J. C. Lee et al., 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835).
Claims (5)
- Verbindung, ausgewählt aus 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[2-(1-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(cyclopropylmethyl-amino)-pyrimidin-4-yloxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-pyrimidin-4-yloxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-pyrimidin-4-yloxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[2-(1-pyridin-2-yl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-pyridin-2-carbonsäureethylamid; 4-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-pyridin-2-carbonsäurediethylamid; 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-[2-(2-piperidin-1-ylmethyl-pyridin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 4-(4-[3-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}-naphthalin-1-yloxy)-pyridin-2-carbonsäuremethyl-phenyl-amid; 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[2-(1-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäureethylamid; 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-diethylaminomethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuremethyl-phenyl-amid; 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[2-(1-phenyl-ethylamino)-py rimidin-4-yl)-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(cyclopropylmethyl-amino)-pyrimidin-4-yloxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-pyrimidin-4-yloxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-pyrimidin-4-yloxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[2-(1-pyridin-2-yl-ethyl-amino)-pyrimidin-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-pyridin-2-carbonsäureethylamid; 4-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-pyridin-2-carbonsäurediethylamid; 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-piperidin-1-ylmethyl-pyridin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[2-(1-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäureethylamid; 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-diethylaminomethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuremethylphenylamid; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuremethylamid; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuredimethylamid; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäurephenylamid; 2-[4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yl-oxy}-ethyl)-morpholin-2-yl]-N,N-dimethylacetamid; 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-[2-phenyl-morpholin-4-yl)- ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-{4-[2-(2-Benzyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]naphthalin-1-yl}-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-phenethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-phenoxymethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[2-(1-phenyl-ethyl)-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]-hept-5-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-thiazol-2-yl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuremethylamid; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuremethylamid; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuredimethylamid; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäurephenylamid; 2-{4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yl-oxy}-ethyl)-morpholin-2-yl]-N,N-dimethylacetamid; 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-phenyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-{4-[2-(2-Benzyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]naphthalin-1-yl}-3-(5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-phenethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-phenoxymethyl-morpholin- 4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[2-phenyl-ethyl)-morpholin-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]-hept-5-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2-thiazol-2-yl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]-oxazin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}-naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-morpholin-2-carbonsäuremethylamid; 4-[2-(4-{3-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}-naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-morpholin-2-carbonsäuremethyl-phenyl-amid; 4-[2-(4-{3-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}-naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-morpholin-2-carbonsäuredimethylamid; 4-[2-(4-{3-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}-naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-morpholin-2-carbonsäurephenylamid; 2-{4-[2-(4-{3-(5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl)-ureido}-naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-morpholin-2-yl}-N,N-dimethylacetamid; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2-phenyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-{4-[2-(2-Benzyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-3-[5-tert-butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2-phenethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2-phenoxymethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-(4-{2-[2-(1-phenylethyl)-morpholin-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2-thiazol-2- yl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2-phenethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2-phenoxymethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-(4-{2-[2-(1-phenyl-ethyl)-morpholin-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2-thiazol-2-yl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(cyclopropylmethyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-{2-methyl-pyrimidin-5-yl)-3-{4-[2-(cyclopropylmethyl-amino)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl}-naphthalin-1-yl)-harnstoff und 1-(5-tert-Butyl-2-{2-methyl-pyrimidin-5-yl)-3-{4-[2-(cyclopropylmethyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl)-naphthalin-1-yl)-harnstoff oder die pharmazeutisch akzeptablen Säuren oder Salze hiervon.
- Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[2-(1-phenyl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[2-(cyclopropylmethyl-amino)-pyrimidin-4-yloxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-pyrimidin-4-yloxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-(4-{2-[2-(1-pyridin-2-yl-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-ethoxy}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-pyridin-2-carbonsäureethylamid; 4-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-pyridin)-2-carbonsäurediethylamid; 4-(4-[3-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}-naphthalin-1-yloxy)-pyridin-2-carbonsuremethyl-phenyl-amid; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäureethylamid; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuremethyl-phenyl-amid; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy)-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuremethylamid; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäuredimethylamid; 4-(2-{4-[3-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-naphthalin-1-yloxy}-ethyl)-morpholin-2-carbonsäurephenylamid; 4-[2-(4-{3-(5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}-naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-morpholin-2-carbonsäuremethylamid; 4-[2-(4-{3-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}-naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-morpholin-2-caronsäuremethyl-phenyl-amid; 4-[2-(4-{3-{5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}-naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-morpholin-2-carbonsäuredimethylamid; 4-[2-(4-{3-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-ureido}-naphthalin-1-yloxy)-ethyl]-morpholin-2-carbonsäurephenylamid; 1-{4-[2-(2-Benzyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-3-[5-tert-butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-[5-tert-Butyl-2-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-ethoxy]-naphthalin-1-yl}-harnstoff; 1-(5-tert-Butyl-2-{2-methyl-pyrimidin-5-yl)-3-{4-[2-(cyclopropylmethyl-amino)-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl}-naphthalin-1-yl)-harnstoff; und 1-(5-tert-Butyl-2-{2-methyl-pyrimidin-5-yl)-3-{4-[2-(cyclopropylmethyl-amino)-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-ethyl}-naphthalin-1-yl)-harnstoff oder die pharmazeutisch akzeptablen Säuren oder Salze hiervon.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und ein oder mehr pharmazeutisch akzeptable Träger und/oder Hilfsstoffe.
- Verbindung nach Anspruch 1 zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, ausgewählt aus rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, Crohnscher Krankheit, Colitis ulcerosa, Psoriasis und chronischer obstruktiver Lungenerkrankung.
- Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, ausgewählt aus rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, Crohnscher Krankheit, Colitis ulcerosa, Psoriasis und chronischer obstruktiver Lungenerkrankung.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35980902P | 2002-02-25 | 2002-02-25 | |
US359809P | 2002-02-25 | ||
PCT/US2003/007268 WO2003072569A1 (en) | 2002-02-25 | 2003-02-19 | 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE60319066D1 DE60319066D1 (de) | 2008-03-27 |
DE60319066T2 true DE60319066T2 (de) | 2009-02-26 |
Family
ID=27766139
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE60319066T Expired - Lifetime DE60319066T2 (de) | 2002-02-25 | 2003-02-19 | 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl-harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7041669B2 (de) |
EP (1) | EP1480973B1 (de) |
JP (1) | JP4629978B2 (de) |
AT (1) | ATE386030T1 (de) |
AU (1) | AU2003213806A1 (de) |
CA (1) | CA2473634C (de) |
DE (1) | DE60319066T2 (de) |
ES (1) | ES2299689T3 (de) |
WO (1) | WO2003072569A1 (de) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6939860B2 (en) * | 2002-01-08 | 2005-09-06 | Matthias Rath | Composition and method for treatment of neoplastic diseases associated with elevated matrix metalloproteinase activities using catechin compounds |
US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
JP4895811B2 (ja) | 2003-09-11 | 2012-03-14 | ケミア,インコーポレイテッド | サイトカイン阻害剤 |
WO2005063715A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-07-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Polymorph of birb 796, a p38map kinase inhibitor |
CN101010315A (zh) * | 2004-04-30 | 2007-08-01 | 拜耳制药公司 | 用于治疗癌症的取代的吡唑基脲衍生物 |
ES2308523T3 (es) | 2004-06-23 | 2008-12-01 | Eli Lilly And Company | Inhibidores de quinasa. |
WO2006071940A2 (en) | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Enzyme modulators and treatments |
GB0500435D0 (en) * | 2005-01-10 | 2005-02-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE102005015253A1 (de) * | 2005-04-04 | 2006-10-05 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolderivate |
DK1981851T3 (da) * | 2006-01-31 | 2012-03-19 | Array Biopharma Inc | Kinaseinhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
US8188113B2 (en) | 2006-09-14 | 2012-05-29 | Deciphera Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
JP5396379B2 (ja) | 2007-04-02 | 2014-01-22 | エボテック・アーゲー | ピリド−2−イル縮合複素環式化合物ならびにその組成物および使用 |
US20110189167A1 (en) * | 2007-04-20 | 2011-08-04 | Flynn Daniel L | Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases |
US20080261961A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-23 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoprolific diseases and other proliferative diseases |
GB0818033D0 (en) * | 2008-10-02 | 2008-11-05 | Respivert Ltd | Novel compound |
US8293748B2 (en) * | 2008-10-02 | 2012-10-23 | Respivert Ltd. | p38 MAP kinase inhibitors |
EP2365752B1 (de) * | 2008-10-29 | 2014-09-24 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Cyclopropanamide und analoge mit antikrebs-eigenschaften und antiproliferativen eigenschaften |
BRPI0922962A2 (pt) | 2008-12-11 | 2019-09-24 | Respivert Ltd | inibidores de p38 map quinase |
GB0905955D0 (en) * | 2009-04-06 | 2009-05-20 | Respivert Ltd | Novel compounds |
GB0921731D0 (en) * | 2009-12-11 | 2010-01-27 | Respivert Ltd | Theraputic uses |
JP5787977B2 (ja) | 2010-04-08 | 2015-09-30 | レスピバート・リミテツド | P38mapキナーゼ阻害剤 |
EP2578582A1 (de) | 2011-10-03 | 2013-04-10 | Respivert Limited | 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl) Harnstoffe als p38 MAP Kinasehemmer |
PT2763984T (pt) * | 2011-10-03 | 2016-07-25 | Respivert Ltd | 1-pirazolil-3-(4-((2-anilinopirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il) ureias como inibidores da map cinase p38 |
TWI560186B (en) * | 2011-10-03 | 2016-12-01 | Respivert Ltd | Novel compound, phamraceutical composition or combination product comprising the same, and use thereof |
US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
GB201214750D0 (en) | 2012-08-17 | 2012-10-03 | Respivert Ltd | Compounds |
GB201215357D0 (en) | 2012-08-29 | 2012-10-10 | Respivert Ltd | Compounds |
WO2014033447A2 (en) * | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
EP2890460B1 (de) | 2012-08-29 | 2017-02-22 | Respivert Limited | Kinaseinhibitoren |
US9783556B2 (en) | 2012-08-29 | 2017-10-10 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
US9732063B2 (en) | 2012-11-16 | 2017-08-15 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
EP2970190A1 (de) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Respivert Limited | Kinaseinhibitoren |
EP2981534B1 (de) * | 2013-04-02 | 2017-07-19 | Topivert Pharma Limited | Kinasehemmer auf der basis von n-alkyl-pyrazolen |
BR112015024671A2 (pt) | 2013-04-02 | 2017-07-18 | Respivert Ltd | derivados de ureia úteis como inibidores de quinase |
JP6514703B2 (ja) | 2013-12-20 | 2019-05-15 | トピバート ファーマ リミテッド | キナーゼインヒビターとして有用な尿素誘導体 |
TWI751099B (zh) | 2014-02-14 | 2022-01-01 | 英商瑞斯比維特有限公司 | 作為激酶抑制劑之吡唑基脲,包含其之製藥組成物及其用途 |
WO2016030852A1 (en) | 2014-08-29 | 2016-03-03 | Torrent Pharmaceuticals Limited | P38 map kinase inhibiting indanyl urea compounds |
MA40774A (fr) | 2014-10-01 | 2017-08-08 | Respivert Ltd | Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38 |
EP3440073B1 (de) | 2016-04-06 | 2022-06-08 | Oxular Acquisitions Limited | Kinaseinhibitoren |
KR20220038696A (ko) | 2019-07-19 | 2022-03-29 | 아나제네시스 바이오테크놀로지스 에스.에이.에스. | 폴리방향족 우레아 유도체 및 근육 질환 치료에서의 이들의 용도 |
TW202122082A (zh) | 2019-08-12 | 2021-06-16 | 美商迪賽孚爾製藥有限公司 | 治療胃腸道基質瘤方法 |
KR20220045189A (ko) | 2019-08-12 | 2022-04-12 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 위장관 기질 종양을 치료하는 방법 |
BR112022013169A2 (pt) | 2019-12-30 | 2022-09-13 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Composições de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-diidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofeil)-3-fenilurea |
MX2022008103A (es) | 2019-12-30 | 2022-09-19 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Formulaciones de inhibidores de la cinasa amorfa y metodos de estas. |
EP4029501A1 (de) | 2021-01-19 | 2022-07-20 | Anagenesis Biotechnologies | Kombination von polyaromatischen harnstoffderivaten und glucocorticoid- oder hdac-inhibitor zur behandlung von krankheiten oder störungen im zusammenhang mit muskelzellen und/oder satellitenzellen |
US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE293352C (de) | ||||
US4105766A (en) * | 1977-08-19 | 1978-08-08 | Sterling Drug Inc. | 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives |
HU185294B (en) * | 1980-12-29 | 1984-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing substituted urea derivatives |
JPS61228444A (ja) | 1985-04-02 | 1986-10-11 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
EP0272866A1 (de) | 1986-12-23 | 1988-06-29 | Merck & Co. Inc. | 1,4-Benzodiazepine mit 5-gliedrigen heterocyclischen Ringen |
GB8908869D0 (en) | 1989-04-19 | 1989-06-07 | Shell Int Research | A process for the preparation of aromatic ureas |
WO1991004027A1 (en) | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Pfizer Inc. | New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat) |
US5162360A (en) * | 1991-06-24 | 1992-11-10 | Warner-Lambert Company | 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors |
IL104369A0 (en) * | 1992-01-13 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds and compositions |
EP0642498A1 (de) | 1992-05-28 | 1995-03-15 | Pfizer Inc. | N-aryl und n-heteroaryl derivate als acat-hemmstoffe |
US5342942A (en) | 1992-06-09 | 1994-08-30 | Warner-Lambert Company | Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents |
GB9302275D0 (en) | 1993-02-05 | 1993-03-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
CA2159344A1 (en) | 1993-03-30 | 1994-10-13 | Minoru Moriwaki | Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound |
US5783664A (en) * | 1993-09-17 | 1998-07-21 | Smithkline Beecham Corporation | Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins |
US5869043A (en) * | 1993-09-17 | 1999-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Drug binding protein |
PT724588E (pt) * | 1993-09-17 | 2000-05-31 | Smithkline Beecham Corp | Proteina de ligacao a farmacos |
JPH11503110A (ja) | 1995-02-17 | 1999-03-23 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Il−8受容体拮抗剤 |
IL118544A (en) | 1995-06-07 | 2001-08-08 | Smithkline Beecham Corp | History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them |
US5739143A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
JPH11514651A (ja) | 1995-10-31 | 1999-12-14 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 置換ピリジルピロール、前記化合物を含む組成物及び使用方法 |
US6074862A (en) | 1995-12-20 | 2000-06-13 | Signal Pharmaceuticals Inc. | Mitogen-activated protein kinase kinase MEK6 and variants thereof |
US6096748A (en) | 1996-03-13 | 2000-08-01 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases |
JP2000507545A (ja) | 1996-03-25 | 2000-06-20 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Cns損傷についての新規な治療 |
WO1997035856A1 (en) | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel treatment for cns injuries |
JP2002515744A (ja) | 1996-05-20 | 2002-05-28 | シグナル ファーマシュウティカルズ,インコーポレイテッド | マイトジェン活性化プロテインキナーゼp38―2およびその使用方法 |
US5948885A (en) * | 1996-05-20 | 1999-09-07 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor |
EP0906307B1 (de) | 1996-06-10 | 2005-04-27 | Merck & Co., Inc. | Substituierte imidazole mit cytokinin-inhibirender wirkung |
JP4373497B2 (ja) | 1996-06-19 | 2009-11-25 | ローン−プーラン・ロレ・リミテツド | 置換されたアザビシクロ化合物、ならびにtnfおよびサイクリックampホスホジエステラーゼ産生の阻害剤としてのそれらの使用 |
EP0956018A4 (de) | 1996-08-21 | 2000-01-12 | Smithkline Beecham Corp | Imidazolverbindungen, deren zusammensetzungen und verwendung |
AU727733B2 (en) | 1996-10-09 | 2000-12-21 | Medical Research Council | Map kinases: polypeptides, polynucleotides and uses thereof |
AU5135998A (en) | 1996-12-03 | 1998-06-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel urea derivatives |
US6147080A (en) | 1996-12-18 | 2000-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
US6376214B1 (en) | 1997-02-18 | 2002-04-23 | Smithkline Beecham Corporation | DNA encoding a novel homolog of CSBP/p38 MAP kinase |
US6344476B1 (en) * | 1997-05-23 | 2002-02-05 | Bayer Corporation | Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas |
ES2151467T3 (es) | 1997-05-23 | 2005-03-01 | Bayer Corporation | Arilureas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o inmunomoduladoras. |
EP0986382B1 (de) | 1997-05-23 | 2008-06-25 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Raf kinase hemmer |
US6093742A (en) | 1997-06-27 | 2000-07-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of p38 |
US5851812A (en) * | 1997-07-01 | 1998-12-22 | Tularik Inc. | IKK-β proteins, nucleic acids and methods |
JP2001521934A (ja) | 1997-11-03 | 2001-11-13 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症薬としての芳香族ヘテロ環式化合物 |
CA2223075A1 (en) | 1997-12-02 | 1999-06-02 | Smithkline Beecham Corporation | Drug binding protein |
TR200002618T2 (tr) | 1997-12-22 | 2001-04-20 | Bayer Corporation | Sübstitüe edilmiş heterosiklik üreler kullanılarak raf kinazın inhibe edilmesi |
EP1042305B1 (de) | 1997-12-22 | 2005-06-08 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | HEMMUNG DER p38 KINASE UNTER VERWENDUNG VON SYMMETRISCHEN UND ASYMMETRISCHEN DIPHENYLHARNSTOFFEN |
DE69836563T2 (de) | 1997-12-22 | 2007-05-16 | Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven | INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYL-SUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN |
ATE328873T1 (de) | 1997-12-22 | 2006-06-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Hemmung von raf-kinase unter verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten heterocyclischen harnstoffen |
ATE529109T1 (de) | 1997-12-22 | 2011-11-15 | Bayer Healthcare Llc | Hemmung der p38 kinase aktivität durch substituierte heterocyclische harnstoffe |
AU2713799A (en) | 1998-03-12 | 1999-09-27 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
WO2000041698A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS |
UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
JP2002537397A (ja) * | 1999-02-22 | 2002-11-05 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症剤としての多環ヘテロ環式誘導体 |
DE60023853T2 (de) * | 1999-03-12 | 2006-05-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe |
IL144897A0 (en) * | 1999-03-12 | 2002-06-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Compounds useful as anti-inflammatory agents |
JP4162406B2 (ja) * | 1999-07-09 | 2008-10-08 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ヘテロアリール置換ウレア化合物の新規合成方法 |
AU1617901A (en) | 1999-11-16 | 2001-05-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Urea derivatives as anti-inflammatory agents |
JP2004518739A (ja) * | 2001-02-15 | 2004-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症剤として有用なヘテロアリール置換尿素化合物の合成方法 |
MXPA03009000A (es) | 2001-04-13 | 2004-02-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Compuestos benzo-fusionados 1,4-disustituidos. |
JP2004530690A (ja) | 2001-05-16 | 2004-10-07 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症性薬剤として有用なジアリールウレア誘導体 |
MXPA03010724A (es) * | 2001-05-25 | 2004-03-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Compuestos de carbamato y oxamida como inhibidores de la produccion de citocina. |
ATE338035T1 (de) * | 2001-06-05 | 2006-09-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl harnstoffverbindungen |
ES2284887T3 (es) | 2001-07-11 | 2007-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Metodos para tratar enfermedades transmitidas por citocinas. |
-
2003
- 2003-02-19 EP EP03711498A patent/EP1480973B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 AU AU2003213806A patent/AU2003213806A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-19 WO PCT/US2003/007268 patent/WO2003072569A1/en active IP Right Grant
- 2003-02-19 US US10/369,847 patent/US7041669B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 JP JP2003571275A patent/JP4629978B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 ES ES03711498T patent/ES2299689T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 DE DE60319066T patent/DE60319066T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 CA CA2473634A patent/CA2473634C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 AT AT03711498T patent/ATE386030T1/de active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2473634A1 (en) | 2003-09-04 |
AU2003213806A1 (en) | 2003-09-09 |
EP1480973B1 (de) | 2008-02-13 |
US20030232865A1 (en) | 2003-12-18 |
JP4629978B2 (ja) | 2011-02-09 |
DE60319066D1 (de) | 2008-03-27 |
EP1480973A1 (de) | 2004-12-01 |
ATE386030T1 (de) | 2008-03-15 |
JP2005518447A (ja) | 2005-06-23 |
ES2299689T3 (es) | 2008-06-01 |
CA2473634C (en) | 2011-11-29 |
WO2003072569A1 (en) | 2003-09-04 |
US7041669B2 (en) | 2006-05-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60319066T2 (de) | 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl-harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen | |
DE60214392T2 (de) | 1,4-Disubstituierte Benzo-kondensierte Cycloalkyl-Harnstoffverbindungen | |
DE60036726T2 (de) | Harnstoff derivate als entzündungshemmende mittel | |
DE60219793T2 (de) | Verfahren zur Behandlung von Cytokin-Vermittelten Erkrankungen | |
DE60014603T2 (de) | Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel | |
DE60023853T2 (de) | Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe | |
US6765009B2 (en) | 1,4-Disubstituted benzo-fused compounds | |
US6743788B2 (en) | Carbamate and oxamide compounds | |
US6608052B2 (en) | Compounds useful as anti-inflammatory agents | |
US20030008868A1 (en) | Compounds useful as anti-inflammatory agents | |
JP2005506350A (ja) | サイトカイン阻害薬としての1,4−二置換ベンゾ−縮合尿素化合物 | |
DE60306193T2 (de) | 1,2,3-triazolamid-derivate als cytokininhibitoren | |
DE60318320T2 (de) | Benzimidazolone und ihre verwendung als cytokininhibitoren |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition |